一種新型的抗KARS藥物或有望治療人類胰腺導(dǎo)管腺癌
在超過90%以上的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中都存在KRAS癌基因的突變，其中Gly到Asp的突變（KRASG12D）較為常見。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Discovery上題為“Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構(gòu)的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種攻擊難以靶向作用的致癌基因突變KRAS（在近乎30%的人類癌癥中都存在）的小分子抑制劑或能成功促進胰腺癌臨床前模型機體中的腫瘤萎縮并阻斷癌癥的生長，這種藥物分子或許能作為后期科學家們開展臨床試驗的強有力的候選藥物。
研究者Ben Stanger博士表示，這項研究結(jié)果與我們此前在胰腺癌研究中所觀察到的結(jié)果形成了鮮明的對比，即使在這類癌癥的臨床前研究模型中，在過去十年里所檢測的大多數(shù)藥物（包括新型免疫療法）都產(chǎn)生了有限的影響。胰腺癌患者的整體預(yù)后不佳，其5年生存率僅為11%，而且療法往往非常有限；近乎90%的胰腺癌都是由KRAS突變所引起的，KRAS是人類多種癌癥類型中常見的癌基因，一個針對KRAS的靶向性療法去年獲批用于治療攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者，但僅有2%的胰腺癌會表達這類突變，大約36%的攜帶KRAS突變的胰腺癌都是KRAS G12D的突變類型。
這項研究中，研究人員使用Mirati Therapeutics公司所開發(fā)的MRTX1133小分子抑制劑能特異性地靶向作用KRAS G12D，上個月，該公司的研究人員在Nature Medicine雜志上發(fā)表文章闡述了這種小分子抑制劑的作用機制；如今，他們發(fā)現(xiàn)，KRAS抑制劑不僅能直接靶向作用癌細胞，還能意外地與機體免疫系統(tǒng)相互作用從而產(chǎn)生一種持久的治療反應(yīng)，這一點非常重要，因為癌癥終會找到一種方法來逃避大多數(shù)的靶向性治療。
一種新型的抗KARS藥物或有望治療人類胰腺導(dǎo)管腺癌。
圖片來源：Cancer Discovery (2022). DOI:10.1158/2159-8290.CD-22-1066
研究者Stanger說道，我們都知道，在KRAS G12C的研究和其它靶向性療法的研究中，癌細胞耐受性會發(fā)生，甚至在我們進入臨床試驗之前，我們就應(yīng)該考慮如何結(jié)合這些藥物以便腫瘤不會復(fù)發(fā)，本文研究發(fā)現(xiàn)提供了一定的證據(jù)表明，免疫療法或許能作為KRAS G12D抑制劑的合作伙伴。隨后研究人員評估了MRTX1133對宿主機體免疫系統(tǒng)的影響效應(yīng)，因為本文研究中所使用的這類模型能促進腫瘤在植入到其它健康小鼠機體后自發(fā)地演變，從而就有可能解釋藥物對周圍腫瘤微環(huán)境（TME）的影響。這種具有免疫活性的KPC模型是由研究人員20年前所開發(fā)的，其也是全球科學家們用來評估針對胰腺導(dǎo)管腺癌的潛在療法的黃金標準，眾所周知，胰腺導(dǎo)管腺癌具有特別密集的腫瘤微環(huán)境，這就會導(dǎo)致其對療法產(chǎn)生一定的耐受性。
研究者發(fā)現(xiàn)，這種藥物能促進腫瘤微環(huán)境中T細胞水平的增加，從而改善MRTX1133的反應(yīng)深度和持續(xù)時間，研究人員所觀察到的所有完全緩解都會伴隨T細胞所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫力，在缺失T細胞的小鼠中，MRTX1133所產(chǎn)生的效應(yīng)往往是短暫的，而且腫瘤會生長地更快，這些研究結(jié)果表明，MRTX1133或能與免疫療法相結(jié)合來改善患者對療法的長期反應(yīng)并使得癌癥不再復(fù)發(fā)。經(jīng)過多年的研究，研究人員或為治療胰腺癌患者找到了急需的新方法，這一類新藥或許即將問世。研究人員表示，KRAS G12D抑制劑或許會很快進入臨床試驗階段，而如今KRAS正在“投降”，研究人員也知道免疫系統(tǒng)能夠看到它了。
綜上，本文研究結(jié)果證實了在免疫活性較強的KRASG12D突變的PDAC模型中小分子抑制及MRTX1133的治療特異性、有效性和療效；并為臨床試驗提供了一定的依據(jù)，還能作為一種新型平臺幫助調(diào)查組合性療法在治療PDAC上的療效。
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