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  研究顯示：帕金森氏病的生物標(biāo)志物可能起源于腸道
  
  2020-02-19 來(lái)源：攜手健康網(wǎng)
  
  帕金森氏病(PD)是一種使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病，損害了全球數(shù)百萬(wàn)老年人的運(yùn)動(dòng)功能。通常，PD患者會(huì)在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前數(shù)年出現(xiàn)胃腸功能紊亂，例如便秘。
  
  帕金森氏病患者的大腦的事后檢查顯示，控制運(yùn)動(dòng)的大腦細(xì)胞散落著聚集在一起的團(tuán)簇或團(tuán)簇，這種團(tuán)簇稱為α-突觸核蛋白(α-Syn)?，F(xiàn)在，加州理工學(xué)院的研究人員與小鼠模型一起，在腸道神經(jīng)元中植入了α-Syn聚集體，發(fā)現(xiàn)這些團(tuán)塊可以向上傳播，從而影響大腦中的神經(jīng)元，但是這個(gè)過(guò)程取決于年齡。
  
  通常，小鼠產(chǎn)生的酶能夠分解這些團(tuán)塊，但隨著年齡的增長(zhǎng)，它們可能會(huì)失去這種能力，這可以解釋為什么PD在老年人中常發(fā)展。研究人員表明，給小鼠注射帶有編碼該酶基因的全身性遞送載體有助于減輕一些結(jié)塊，并部分恢復(fù)腸道的正常功能。
  
  一篇描述這項(xiàng)研究的論文發(fā)表在2月17日的《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上。這項(xiàng)工作是由Viviana Gradinaru(BS '05)實(shí)驗(yàn)室的研究人員，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所研究員，神經(jīng)科學(xué)和生物工程教授，天橋和陳慧儀神經(jīng)科學(xué)研究所分子與細(xì)胞神經(jīng)科學(xué)中心主任領(lǐng)導(dǎo)的在加州理工學(xué)院。
  
  由于在PD患者腸道的神經(jīng)元中也發(fā)現(xiàn)了α-Syn聚集體，因此一些研究人員推測(cè)α-Syn聚集體首先在腸道神經(jīng)系統(tǒng)中開(kāi)始。想法是蛋白質(zhì)聚集體然后從神經(jīng)元跳到神經(jīng)元，從腸神經(jīng)系統(tǒng)向上到達(dá)迷走神經(jīng)并進(jìn)入大腦，并在此過(guò)程中形成其他聚集體。
  
  “ 迷走神經(jīng)是腸道神經(jīng)元和大腦神經(jīng)元之間的物理連接。如果這些破壞性蛋白質(zhì)簇首先起源于腸道神經(jīng)元，那么將來(lái)我們也許能夠更早地診斷出PD，并有可能利用基因傳遞來(lái)恢復(fù)功能清除細(xì)胞中的聚集物，從而清除聚集物?！鼻安┦亢髮W(xué)者，該研究的作者Collin Challis說(shuō)。
  
  為了測(cè)試這一點(diǎn)，加州理工學(xué)院的研究小組向小鼠的胃腸道襯里注入了αSyn聚集體，然后監(jiān)測(cè)了這些聚集體，以查看它們是否正在發(fā)育至腦干。
  
  在成年小鼠中，研究小組確實(shí)發(fā)現(xiàn)了αSyn簇的進(jìn)展，但他們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展。αSyn簇在老年小鼠(約16個(gè)月大)中也有進(jìn)展，但這些小鼠既表現(xiàn)出胃腸功能紊亂(削弱了胃動(dòng)力和糞便水合)，也表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)癥狀。
  
  Challis說(shuō)，該團(tuán)隊(duì)的問(wèn)題是為什么這些聚集體會(huì)在年紀(jì)較大的小鼠中引起運(yùn)動(dòng)障礙，而年幼的動(dòng)物卻不受影響。他說(shuō)：“隨著年齡的增長(zhǎng)，我們?cè)谔幚聿≡w或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)方面效率不高。帕金森氏病可能是這種情況的一個(gè)例子?！?/span>
  
  已知葡糖腦苷脂酶(GCase)具有分解αSyn簇的能力。這種酶是小鼠天然產(chǎn)生的，類似物在人類中的作用類似，但是如果小鼠喪失了制造這種酶的能力，αSyn蛋白就會(huì)開(kāi)始聚集在一起。
  
  為了研究GCase對(duì)PD相關(guān)癥狀的影響，研究小組使用了經(jīng)過(guò)基因工程改造以過(guò)量產(chǎn)生αSyn的小鼠，并向這些動(dòng)物注射了編碼GCase的基因。這些基因被包裝在腺相關(guān)病毒(AAV)的變體中，這是一種無(wú)害的病毒外殼，以前由Gradinaru實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)為一種傳遞載體，可通過(guò)血液將遺傳物質(zhì)帶入腸道細(xì)胞。研究小組發(fā)現(xiàn)，GCase能部分恢復(fù)這些小鼠的正常腸道功能，并減少腸道神經(jīng)元的聚集。
  
  “編碼GCase的基因的突變是造成高雪氏病和PD的危險(xiǎn)因素的原因。我們的工作表明，AAV可以傳遞該基因來(lái)挽救小鼠的胃部癥狀，并強(qiáng)調(diào)外周神經(jīng)元是治療PD的有價(jià)值的靶標(biāo)，除了大腦?！?Gradinaru說(shuō)。
  
  一篇描述該研究的論文的標(biāo)題為“種有種子的α-突觸核蛋白原纖維特別是在年老小鼠中促進(jìn)腸道功能障礙和腦病理”。
  
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