NEJM：重大突破！新型基因療法有望治療Artemis-SCID患兒
在一項新的臨床研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的研究人員開創(chuàng)了一種新的基因療法，有望讓10名出生時沒有功能性免疫系統(tǒng)、缺乏抗感染能力的幼童獲得更健康的生活。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年12月22日的New England Journal of Medicine期刊上，論文標題為“Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID”。
這些兒童患有Artemis缺陷型重癥聯(lián)合免疫缺陷（Artemis-SCID），這是一種非常罕見的遺傳性疾病，通常用健康供者（較好是匹配的兄弟或姐妹）的骨髓移植來治療。這種新的基因療法使得科學(xué)家們能夠用他們自己的細胞治療新診斷的嬰兒---將健康的Artemis基因拷貝添加到從患病嬰兒體內(nèi)收集的骨髓干細胞中，然后將經(jīng)過校正后的骨髓干細胞輸注回他們的身體，希望能避免標準治療的許多短期和長期并發(fā)癥，包括死亡。
論文通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校兒科教授Mort Cowan博士說，這項臨床試驗中的患兒都在5歲以下，他們與家人一起生活在家里，參加日托和學(xué)前班，在外面玩耍，過著正常的生活。
Cowan之前已用標準的骨髓移植治療了30多名Artemis-SCID兒童。Cowan說，“他們的病程已經(jīng)比典型的治療方法好得多。我從來沒有在其他孩子身上看到過這樣的結(jié)果。這很令人吃驚?！?/span>
基因校正以前已被用于治療患有其他遺傳形式的SCID的患者，但它在Artemis-SCID中的使用意義重大，因為這些患者通常對標準骨髓移植的反應(yīng)較差。并發(fā)癥可能包括骨髓移植物排斥；移植物抗宿主病，即供者的T細胞攻擊接受者的組織；導(dǎo)致器官損傷的慢性感染；生長遲緩；過早死亡。
Laverna Shorty是2018年一個報名參加這項臨床試驗的嬰兒的祖母和護理人員，她看到她的孫子“HT”在起初幾年經(jīng)歷了很多痛苦。HT的病情是在他在美國亞利桑那州出生后不久發(fā)現(xiàn)的，他被空運到加州大學(xué)舊金山分校進行治療。
Shorty說，“HT出生時就患有Artemis-SCID，但在經(jīng)歷了這項臨床試驗后，他現(xiàn)在過著正常的生活。他不再生病了。他停止了所有的藥物治療。他很快樂，他正在成長為一個年輕人?！?/span>
更強免疫力的跡象
這項I/II期臨床試驗的一個結(jié)果涉及安全輸注經(jīng)過基因校正的骨髓干細胞，這些干細胞在輸注后42天內(nèi)會分化成白細胞。這些作者推測，當(dāng)患者使用他們自己的細胞時，他們需要更少的化療來為血液輸注做準備；因此，只需給送白消安（busulfan）的全劑量的25%。第二個結(jié)果是12個月時的T細胞重建，這是衡量免疫系統(tǒng)強度的一個標準。
所有10名患兒都被安全地輸注了他們自己的經(jīng)過基因校正的骨髓干細胞，在42天內(nèi)產(chǎn)生了經(jīng)過基因校正的外周血細胞。所有10名患兒到12周時都長出了自己的T細胞和B細胞，9名患兒中有4人（不包括一名接受第二次治療的患兒）到12個月時實現(xiàn)了完全的T細胞免疫重建。9名患兒中有4人到24個月時也實現(xiàn)了完全的B細胞免疫，使他們能夠停止免疫球蛋白替代，并接受標準的兒童疫苗接種。另外三名患兒，隨訪時間少于24個月，與之前接受供者骨髓移植的患兒的結(jié)果相比，他們的B細胞發(fā)育前景良好。
一名患兒由于在基因治療前持續(xù)感染巨細胞病毒，需要第二次輸注經(jīng)過基因校正的骨髓干細胞，但如今已經(jīng)沒有感染，并具有良好的T細胞和B細胞免疫力。論文共同作者、加州大學(xué)舊金山分校兒科教授Jennifer Puck博士指出，“所有的結(jié)果都比以前接受供者骨髓移植的Artemis-SCID患兒的結(jié)果要好?！?/span>
圖片來自New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2206575。
Puck說，“讓這項臨床試驗中的患兒獲得完全的T細胞免疫力是非常出色的。B細胞恢復(fù)需要更長的時間，但目前看來，患兒的B細胞重建機會也遠比常規(guī)的骨髓移植要好。成功地使用較少的化療也是一個很大的勝利，較大限度地減少了較小嬰兒的全劑量白消安的有害副作用。”
Cowan補充說，更好的B細胞免疫力可能能夠有助于避免接受標準骨髓移植的Artemis-SCID患兒在童年后期經(jīng)常出現(xiàn)的慢性肺部疾病等問題。
這項臨床試驗中的患兒目前年齡在18個月至4.5歲之間；9名兒童在美國出生，在新生兒篩查SCID后被診斷；1名兒童在加拿大出生，在5個月大時被診斷出患有臨床疾病。4名患兒是Artemis-SCID致病突變更為常見的納瓦霍/阿帕奇美洲原住民（Navajo/Apache Native American）的后裔。隨訪的患兒中位數(shù)是31.2個月。在這項研究發(fā)表時，有6名患兒已經(jīng)被隨訪了至少24個月。
Puck說，“我們?nèi)缃裨谶@種非常罕見的疾病中開創(chuàng)了一種基因療法，但我們使用的技術(shù)可以應(yīng)用到其他疾病，可以幫助治療全世界許多其他疾病。每項新的創(chuàng)新都是在一名患者身上發(fā)生的。”
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