施一公團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)APOE4受體，揭示阿爾茨海默病風(fēng)險因子致病原因
載脂蛋白E基因（APOE）產(chǎn)物載脂蛋白E（APOE）在脂質(zhì)代謝、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)學(xué)中起著關(guān)鍵作用。它有著三種常見亞型——APOE2、APOE3和APOE4，它們僅在第112和158兩個氨基酸位置上存在差異，但卻在免疫調(diào)節(jié)中表現(xiàn)出截然不同的作用。
載脂蛋白E是主要的脂質(zhì)載體之一，負(fù)責(zé)將脂質(zhì)運(yùn)送到細(xì)胞和組織中，以調(diào)節(jié)血脂水平。而這種APOE亞型依賴的潛在機(jī)制仍然是謎。
2022年1月2日，西湖大學(xué)施一公團(tuán)隊(duì)在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4 的研究論文。
APOE4是阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險因子，該研究發(fā)現(xiàn)，LilrB3是APOE4特異性免疫細(xì)胞表面受體。由于LilrB3在淋巴細(xì)胞中大量表達(dá)，它可能在細(xì)胞清除β-淀粉樣蛋白（Aβ）中發(fā)揮作用。LilrB3-APOE4相互作用引發(fā)的干擾素刺激基因（ISG）激活可能終阻礙小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)Aβ沉積，從而增加阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病風(fēng)險。
APOE的免疫調(diào)節(jié)作用起初是作為血漿脂蛋白對T細(xì)胞增殖抑制作用的一部分被發(fā)現(xiàn)的。APOE蛋白抑制T細(xì)胞增殖和中性粒細(xì)胞激活，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，促進(jìn)脂質(zhì)抗原呈遞，調(diào)節(jié)炎癥和氧化。例如，多發(fā)性硬化癥（MS）患者的APOE4會加速腦組織功能喪失，導(dǎo)致早期認(rèn)知障礙。
此外，APOE不同亞型在神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）中也發(fā)揮著重要作用。例如，APOE4能夠顯著增加阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險，是阿爾茨海默病較強(qiáng)的遺傳風(fēng)險因子，40%-50%的阿爾茨海默病患者都存在APOE4。當(dāng)有一個拷貝的APOE4時，阿爾茨海默病患病風(fēng)險將增加3倍，當(dāng)兩個拷貝都是APOE4時，患病風(fēng)險將提高8-12倍。而APOE2則能夠顯著降低阿爾茨海默病風(fēng)險。
之前的研究表明APOE在β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積中發(fā)揮作用，此外，許多研究證據(jù)顯示免疫系統(tǒng)功能障礙在阿爾茨海默病病理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。特別是小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活，導(dǎo)致神經(jīng)毒性細(xì)胞因子釋放和突觸修剪，與記憶喪失和阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān)。在Tau蛋白病小鼠模型中，與APOE2相比，敲入APOE4基因會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞明顯更強(qiáng)的激活。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定LilrB3（白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B3）是APOE4的候選免疫細(xì)胞表面受體，而不是APOE2。該研究解析了LilrB3-APOE4二元復(fù)合物的平均分辨率為3.0?的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，為LilrB3特異性識別APOE4提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
該研究證明，APOE4特異性地與LilrB3（白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B3）相互作用。LilrB3胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）的兩個不連續(xù)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域識別APOE4的N端結(jié)構(gòu)域（NTD）上帶正電荷的表面模塊。
進(jìn)一步的原子結(jié)構(gòu)解析揭示了兩個APOE4分子如何特異性地與兩個LilrB3分子結(jié)合，通過形成異質(zhì)四聚體復(fù)合物將它們的細(xì)胞內(nèi)信號基序接近。與進(jìn)一步的生化和結(jié)構(gòu)分析一致，APOE4，而不是APOE2，以Lilrb3依賴的方式激活人類小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入促炎狀態(tài)。
總的來說，這項(xiàng)研究確定了LilrB3可能是APOE4的免疫細(xì)胞表面受體，這有助于理解載脂蛋白E各亞型的生物學(xué)功能和疾病相關(guān)意義。
LilrB3識別APOE4的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
這也是首次在結(jié)構(gòu)上闡明APOE結(jié)合受體復(fù)合物，揭示了關(guān)于APOE亞型特異性和受體介導(dǎo)信號的線索。
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