揭示原發(fā)性和復發(fā)性肝癌的免疫微環(huán)境及助力免疫治療
2023年1月3日，中山大學匡銘、趙強聯(lián)合哈佛醫(yī)學院Dan G. Duda在《Gut》雜志在線發(fā)表了研究論文，該研究通過整合的“多組學”分析，包括全外顯子組測序、RNA-seq、scRNA-seq、多重免疫熒光、流式細胞術和體外功能分析，描述了兩種不同類型復發(fā)性HCC的基因組譜和TIME。研究表明原發(fā)性肝癌復發(fā)時間早，復發(fā)時間不同，需要不同的免疫治療策略。
研究背景
先前的研究表明，通過進化軌跡和基因組異質性來區(qū)分真正復發(fā)性和新生性HCC可能比臨床定義更可靠。近期的一項研究使用單細胞RNA測序，揭示了原發(fā)腫瘤與早期復發(fā)HCC的免疫生態(tài)系統(tǒng)的差異。scRNA-seq可以系統(tǒng)地研究各種細胞成分及其在TIME中的相互作用。然而，從頭復發(fā)的HCC的TIME尚未被描述。因此，新生HCC與真正復發(fā)HCC的TIME個體特征仍然未知。解剖兩種HCC復發(fā)的免疫生態(tài)系統(tǒng)可以為這些實體之間的免疫逃避機制的異質性提供新的見解，可能是為真正和重新復發(fā)的HCC設計特定和有效的免疫治療策略的關鍵。
研究過程
研究人員對20名復發(fā)性HCC患者的34個樣本進行了5'和VDJ單細胞RNA測序。對來自兩個驗證隊列的樣品進行了批量RNA測序，流式細胞術，多重免疫熒光和體外功能分析。
通過使用全外顯子組測序對配對的原發(fā)性和復發(fā)性HCC樣本中的突變譜和進化軌跡進行分析，確定了從頭復發(fā)與真實復發(fā)，其中一些發(fā)生在臨床診斷之前。真正復發(fā)性HCC的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）的特征是KLRB1CD8 T細胞豐度增加，具有記憶表型和低細胞毒性。相比之下，他們發(fā)現在新生復發(fā)HCCs的TIME中細胞毒性和耗盡的CD8 T細胞富集。 轉錄組學和相互作用分析顯示，靠近樹突狀細胞的HCC細胞上的GDF15表達升高，這可能抑制了抗原呈遞并抑制了真正復發(fā)性病變中的抗腫瘤免疫。相比之下，在新生復發(fā)性HCCs的TIME中，髓系細胞與T細胞介導的T細胞耗竭和免疫抑制的串擾。
研究意義
綜上，這項研究為基于HCC復發(fā)類型和特定時間的指導免疫治療提供了基因組診斷和免疫譜分析的來源。
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