這種抗過敏藥有望抗癌!李斌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌新治療靶點(diǎn)
2023-01-11
來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
近日,廣州醫(yī)科大學(xué)李斌等在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Blockade of NMT1 enzymatic activity inhibits N-myristoylation of VILIP3 protein and suppresses liver cancer progression”的研究報(bào)告。該研究證實(shí)了N -肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶1 (NMT1)作為HCC預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的潛力,并支持地氯雷他定在癌癥治療中的應(yīng)用。
肝細(xì)胞癌患者低生存率亟待改善
作為常見的肝癌類型,肝細(xì)胞癌(HCC)預(yù)后不良,是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。雖然手術(shù)切除和移植可以用于治療早期HCC,但大多數(shù)患者在診斷時(shí)已處于晚期。近幾十年來化療已有所改善,但患者的低生存率是當(dāng)前癌癥治療的一個(gè)主要問題。此外,索拉非尼和瑞戈非尼在肝癌治療上效果顯著,但由于存在耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)的問題,目前仍迫切需要尋找具有抗腫瘤療效和低毒的肝癌治療藥物。
藥物再利用是指在原有藥物適應(yīng)癥之外開發(fā)新用途的過程。與針對(duì)特定適應(yīng)癥開發(fā)新藥相比,藥物再利用策略具有多方面的優(yōu)勢(shì);例如,失敗率更低,藥物開發(fā)所需的時(shí)間更少,貨幣成本也降低了。在這項(xiàng)研究中,基于由419種FDA批準(zhǔn)的藥物組成的小分子文庫,研究人員確定地氯雷他定(Desloratadine)為治療HCC的候選藥物。地氯雷他定是一種口服活性H1受體拮抗劑,常用于治療過敏,但科學(xué)家對(duì)它在癌癥治療中的潛在作用尚不清楚。
HCC潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)
經(jīng)過一系列功能實(shí)驗(yàn)表明,研究人員發(fā)現(xiàn)抗過敏藥物地氯雷他定可抑制肝癌細(xì)胞系、細(xì)胞源性異種移植(CDX)、患者源性類器官(PDO)和患者源性異種移植(PDX)模型的增殖。此外,通過藥物親和反應(yīng)靶穩(wěn)定性(DARTS)和表面等離子體共振(SPR)測(cè)定,N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶1 (N-myristoyl transferase 1,NMT1)為地氯雷他定的靶蛋白。
NMT1是一種重要的不可逆真核脂質(zhì)修飾N -肉豆蔻酰化的主要酶。NMT1在多種癌癥中均有過表達(dá),且NMT1表達(dá)與患者生存不良呈正相關(guān)。此外,肉豆蔻?;侵溉舛罐⑺崤c蛋白質(zhì)N端甘氨酸殘基的共價(jià)結(jié)合。蛋白質(zhì)肉豆蔻?;氖д{(diào)與各種癌癥密切相關(guān)。已有研究證實(shí)病毒癌基因產(chǎn)物pp60v-src的肉豆蔻酰化在膜轉(zhuǎn)化中起著重要作用。越來越多的研究將蛋白質(zhì)肉豆蔻?;_定為抗癌化療藥物的靶標(biāo)。這項(xiàng)研究分析了NMT1在HCC中的作用。
在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中,上調(diào)NMT1表達(dá)可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),而下調(diào)NMT1可抑制腫瘤生長(zhǎng)。代謝標(biāo)記和質(zhì)譜分析顯示,Visinin-like protein 3 (VILIP3)是NMT1蛋白?;揎椀男碌孜?,NMT1或VILIP3高表達(dá)與HCC晚期和生存率低相關(guān)。在機(jī)制上,地氯雷他定與NMT1中的Asn-246結(jié)合并抑制其酶活性,破壞NMT1介導(dǎo)的VILIP3蛋白肉豆蔻?;碗S后的NFκB/Bcl-2信號(hào)通路。
總之,研究發(fā)現(xiàn)地氯雷他定是一種新型的潛在抗癌藥物,NMT1介導(dǎo)的肉豆蔻?;兄贖CC的進(jìn)展,是HCC潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
研究意義
在這項(xiàng)研究中,研究人員提供了一個(gè)證據(jù),表明VILIP3蛋白是NMT1的一種新的催化底物蛋白,并且VILIP3的肉豆蔻?;绊懥似浼せ頝FκB/Bcl-2調(diào)節(jié)軸的穩(wěn)定性。在HCC患者中,VILIP3過表達(dá)與生存率低相關(guān),更重要的是,VILIP3的下調(diào)可抑制細(xì)胞增殖和活力,提示VILIP3可能是HCC中一種有用的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
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