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  新抗癌疫苗！西北大學(xué)院士團(tuán)隊(duì)研發(fā)球形核酸疫苗
  
  2023-02-06 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，美國(guó)西北大學(xué)國(guó)際納米技術(shù)研究所 Chad A. Mirkin 院士團(tuán)隊(duì)在《Nature Biomedical Engineering》發(fā)表研究論文“Multi-antigen spherical nucleic acid cancer vaccines”，開(kāi)發(fā)了一種顯著提高多種癌癥疫苗效力的新方法。
  
  研究背景
  
  疫苗接種是針對(duì)表達(dá)可靶向腫瘤相關(guān)抗原和新抗原的癌癥的一種有吸引力的策略。例如，黑色素瘤，科學(xué)界已經(jīng)加大了開(kāi)發(fā)針對(duì)已確定腫瘤相關(guān)蛋白（例如gp100，MAGE-A3，MART-1和NY-ESO-1）的疫苗。然而，盡管這些疫苗帶來(lái)了一些益處（例如增加活化的黑色素瘤特異性T細(xì)胞），但許多疫苗主要設(shè)計(jì)用于激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞。腫瘤可能具有相當(dāng)大的異質(zhì)性和高突變負(fù)擔(dān)，因此很容易逃脫免疫監(jiān)視。因此，依靠細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性的疫苗是不夠的，迫切需要研發(fā)出含有靶向多種免疫細(xì)胞類型的抗原的疫苗來(lái)誘導(dǎo)增強(qiáng)的腫瘤緩解。
  
  研究試圖確定多抗原SNA疫苗的較佳抗原加工條件，以產(chǎn)生強(qiáng)大的細(xì)胞毒性和輔助性T細(xì)胞反應(yīng)。特別是，研究人員研究了兩種抗原類別（MHC-I限制性和MHC-II限制性）的肽遞送到樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）將如何改變體外處理。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員設(shè)計(jì)并合成了雙抗原SNA疫苗（DA-SNAs），該疫苗在不同納米級(jí)位置包含MHC-I限制性和MHC-II限制性抗原（基于每種抗原的位置，稱為DA-SNA 1和DA-SNA 2）。由于SNA的模塊化，SNA結(jié)構(gòu)中有多個(gè)不同的位置可以放置抗原。對(duì)于這項(xiàng)工作，科學(xué)家選擇抗原放置的包封和雜交安排并相互比較。為了評(píng)估抗原的分布和在不同納米顆粒上的遞送如何影響免疫活化，他們合成了包含兩個(gè)單獨(dú)SNA的制劑，每個(gè)SNA在與DA-SNA疫苗相同的位置僅呈現(xiàn)一種抗原類別。對(duì)于提供單一抗原的單個(gè)SNA，這些制劑被稱為“單獨(dú)”，對(duì)于含有DA-SNA的雙抗原，這些制劑被稱為“組合”。
  
  球形核酸（SNA）疫苗遞送兩類抗原改變了抗原在體外的處理方式
  
  研究發(fā)現(xiàn)只有DA-SNA結(jié)構(gòu)，而不是單獨(dú)的制劑，能夠顯著提高抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量，這表明兩種抗原聯(lián)合遞送到DC會(huì)導(dǎo)致更強(qiáng)的T細(xì)胞分化。當(dāng)評(píng)估早期活化標(biāo)志物CD69在任一抗原特異性T細(xì)胞群中的表達(dá)時(shí)，這一點(diǎn)更為明顯。當(dāng)抗原作為一個(gè)DA-SNA組合遞送時(shí)，CD69信號(hào)量增加（通過(guò)中位熒光強(qiáng)度MFI測(cè)量），DA-SNA 2結(jié)構(gòu)優(yōu)于所有測(cè)試組。此外，無(wú)論抗原位置如何，DA-SNA結(jié)構(gòu)中抗原的遞送都轉(zhuǎn)化為T(mén)細(xì)胞增殖增加2倍。
  
  研究意義
  
  目前為止，Chad A. Mirkin 教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)研究了疫苗結(jié)構(gòu)在七種不同類型癌癥中的作用，包括三陰性乳腺癌、乳頭瘤病毒誘導(dǎo)的宮頸癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌和前列腺癌，以確定治療每種疾病的有效的疫苗結(jié)構(gòu)。
  
  本研究展示了攜帶多種免疫細(xì)胞靶向肽抗原的SNA疫苗的結(jié)構(gòu)如何極大地影響免疫激活。改變抗原類型在SNA中的位置會(huì)改變樹(shù)突狀細(xì)胞處理，在轉(zhuǎn)錄組水平上調(diào)免疫細(xì)胞途徑，在細(xì)胞水平上增強(qiáng)細(xì)胞因子和記憶標(biāo)志物的產(chǎn)生和分泌，并在生物體水平上減緩腫瘤生長(zhǎng)。
  
  總的來(lái)說(shuō)，這些變化定義了疫苗對(duì)侵襲性B16-F10黑色素瘤腫瘤模型的效力，重要的是，闡明了關(guān)于多種肽抗原放置的設(shè)計(jì)見(jiàn)解，這些肽抗原可以轉(zhuǎn)化為其他療法并指導(dǎo)其疫苗開(kāi)發(fā)。
  
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