CAR-T細(xì)胞療法再獲突破！有效清除術(shù)后殘留癌細(xì)胞、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)
隨著細(xì)胞工程技術(shù)的快速發(fā)展，CAR-T細(xì)胞免疫療法在臨床中除頑固腫瘤外均取得了持久的臨床功效，表現(xiàn)出巨大的治療潛力。盡管CAR-T細(xì)胞療法在血液瘤中已經(jīng)多次取得較好療效，但其在實(shí)體瘤治療方面的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍然不夠理想。
就實(shí)體瘤治療而言，手術(shù)不徹底是治療失敗的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，Carl June團(tuán)隊(duì)試圖分析CAR-T細(xì)胞療法是否可以作為輔助療法來清除術(shù)后殘留癌細(xì)胞，他們使用間皮素特異性CAR-T在兩個(gè)部分切除異種移植模型中測試了這種方法的可行性。
對(duì)于胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）、三陰性乳腺癌（TNBC）這種治療選擇有限且預(yù)后不良的實(shí)體瘤，在通過手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，切緣處殘留腫瘤細(xì)胞的風(fēng)險(xiǎn)仍舊很高，因此局部復(fù)發(fā)和較差臨床結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于這類患者，要是可以在手術(shù)中迅速清除腫瘤切除后殘留的腫瘤細(xì)胞將會(huì)大有裨益。Carl June團(tuán)隊(duì)檢驗(yàn)了這種假設(shè)，即局部、術(shù)中使用CAR-T細(xì)胞療法可能是一種有效的輔助方法。
1月11日，CAR-T之父Carl June團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表了一篇名為“Chimeric antigen receptor T cells as adjuvant therapy for unresectable adenocarcinoma”的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)，將含有CAR-T細(xì)胞的纖維蛋白凝膠應(yīng)用于小鼠部分腫瘤切除后的手術(shù)傷口，結(jié)果表明CAR-T細(xì)胞顯著清除了小鼠體內(nèi)術(shù)后殘留的腫瘤細(xì)胞，與未使用纖維蛋白凝膠治療的小鼠相比，其總生存期顯著延長。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
研究人員通過臨床數(shù)據(jù)表明了直接腫瘤內(nèi)注射CAR-T細(xì)胞的可行性，此外，他們發(fā)現(xiàn)在手術(shù)部位保留CAR-T細(xì)胞可以通過降低全身毒性以提高安全性。基于此，研究人員優(yōu)化了組織粘合劑作為CAR-T細(xì)胞載體的使用，它可以在術(shù)中應(yīng)用于傷口表面，并評(píng)估了纖維蛋白凝膠的使用。在該項(xiàng)研究中，研究人員使用用于CAR-T細(xì)胞接種的骨鉆在頭骨上制作了一個(gè)小窗口，然后使用纖維蛋白凝膠將其關(guān)閉。
為了開發(fā)出針對(duì)未完全切除的腺癌的治療方法，研究人員建立了兩種異種移植模型（PDA和TNBC）。首先，通過在異種移植模型中進(jìn)行不同凝血酶濃度的體內(nèi)滴定，發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤功效取決于纖維蛋白凝膠劑量，當(dāng)凝血酶濃度為3.0 U/ml時(shí)，可以更快更有效地清除殘余腫瘤細(xì)胞。并且，還通過試驗(yàn)表明了纖維蛋白凝膠對(duì)治療小鼠的腫瘤生長和總體存活率沒有特異性影響。
在確定理想的纖維蛋白凝膠成分并排除其本身影響后，研究人員使用先前描述的人TNBC細(xì)胞系MDA-MB-231在異種移植模型中測試了這種方法的可行性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不完全手術(shù)后的腫瘤再生僅發(fā)生在僅接受手術(shù)或手術(shù)后在纖維蛋白凝膠中直接腔內(nèi)接種CAR19 T細(xì)胞的小鼠中，在術(shù)后直接腔內(nèi)接種纖維蛋白凝膠中的CARM5 T細(xì)胞的小鼠中觀察到腫瘤清除，且該類小鼠總生存期顯著延長。
圖2 纖維蛋白凝膠中的CAR-T細(xì)胞在TNBC異種移植模型中有效清除術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞（圖源：[1]）
為了確認(rèn)觀察的腫瘤清除效果是否與腫瘤類型有關(guān)，研究人員再次在PDA模型中進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)纖維蛋白凝膠中的CAR-T細(xì)胞在PDA異種移植模型中可清除術(shù)后殘留細(xì)胞。
將兩種異種移植模型的數(shù)據(jù)放在一起，該團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，即在纖維蛋白凝膠中局部遞送CAR-T細(xì)胞可在手術(shù)后的較長時(shí)間內(nèi)提供抗腫瘤活性。在植入纖維蛋白凝膠后，在一些小鼠體內(nèi)檢測到外周血中T細(xì)胞的系統(tǒng)性運(yùn)輸。
此外，對(duì)這種治療方法的全身靶向脫瘤毒性進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)接受治療的小鼠中只有很少甚至是沒有T細(xì)胞浸潤到肺部，同時(shí)沒有一只小鼠表現(xiàn)出炎癥或傷口愈合并發(fā)癥的術(shù)后跡象，表明通過局部CAR-T細(xì)胞治療可降低靶向脫瘤毒性。
以上研究表明，CAR-T細(xì)胞可以安全有效地用于清除兩種動(dòng)物模型中腺癌手術(shù)切除不完全后殘留的癌細(xì)胞。并且，與通過全身給藥的CAR-T細(xì)胞治療的小鼠相比，靶向脫瘤毒性降低，在免疫功能低下或免疫功能正常的小鼠中未觀察到傷口愈合并發(fā)癥。
對(duì)此研究結(jié)果，Carl June博士表示：“隨著繼續(xù)推進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法的研究，尋找如何將其用于實(shí)體瘤是一個(gè)主要目標(biāo)?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，我們計(jì)劃在局部晚期乳腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”
該項(xiàng)研究證明了CAR-T細(xì)胞作為實(shí)體瘤手術(shù)附加療法的潛力，研究人員還表示，除了CAR-T細(xì)胞之外，這種方法還可以擴(kuò)展到其他細(xì)胞療法和抗癌藥物，從而有可能進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。
基于該項(xiàng)研究，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃對(duì)局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。纖維蛋白凝膠已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，并且人類間皮素特異性CAR-T細(xì)胞構(gòu)建體現(xiàn)在正在不同的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行系統(tǒng)給藥后的測試，這些試驗(yàn)具有已知的毒性特征，進(jìn)一步促進(jìn)了該種治療方法的臨床轉(zhuǎn)化。
總之，CAR-T細(xì)胞可以作為實(shí)體瘤切除手術(shù)后一種安全有效的輔助治療方式，在這種情況下使用基于纖維蛋白膠的載體或許是一種有效工具，可以較大限度地提高CAR-T細(xì)胞在腫瘤切除部位的分布和抗腫瘤功效。期待這種實(shí)體瘤輔助治療方法可以早日開展臨床試驗(yàn)，進(jìn)而惠及廣大腫瘤患者。
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