盡管免疫療法如今正在被科學(xué)家們快速使用，但當(dāng)前科學(xué)家們?cè)诿庖邫z查點(diǎn)阻滯療法方面所遭遇的挑戰(zhàn)仍然需要去解決。近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Advances上題為“Proteolytic regulation of CD73 by TRIM21 orchestrates tumor immunogenicity”的研究報(bào)告中，來自美國(guó)西北大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，靶向作用CD73胞外酶中的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄后機(jī)制或會(huì)促進(jìn)三陰性乳腺癌患者機(jī)體的抗腫瘤免疫并減緩癌癥進(jìn)展；相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助目前缺少有效療法選擇的患者開發(fā)新型免疫療法策略。
研究者Zhang表示，對(duì)于三陰性乳腺癌而言，你或許需要考慮靶向作用一種主要的免疫抑制性機(jī)制，而靶向作用CD73如今已經(jīng)成了除其它傳統(tǒng)檢查點(diǎn)阻滯外的另一種新興的選擇方法。三陰性乳腺癌細(xì)胞并不含有在乳腺癌細(xì)胞中經(jīng)常存在的典型激素和蛋白受體，這或許就使得可行性的治療性靶點(diǎn)數(shù)量變得非常有限。
除了手術(shù)、放化療外，諸如免疫檢查點(diǎn)抑制劑等免疫療法被廣泛用于治療實(shí)體瘤，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種特殊的藥物，其能識(shí)別并阻斷免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞所產(chǎn)生的特殊蛋白和檢查點(diǎn)。然而，此前臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，大部分三陰性乳腺癌患者對(duì)這類療法或許幾乎沒有反應(yīng)。這項(xiàng)研究中，研究人員旨在識(shí)別出新型的治療性靶點(diǎn)來調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)從而克服來自三陰性乳腺癌細(xì)胞引起的腫瘤免疫抑制作用。
圖片來源：Science Advances (2023)
通過分析三陰性乳腺癌細(xì)胞系，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面所表達(dá)的活性胞外酶CD73的水平會(huì)升高，CD73表達(dá)水平的增加并不正常，這或許就表明，該酶類水平的生長(zhǎng)會(huì)增加腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制活性。利用先進(jìn)的顯微鏡技術(shù)來進(jìn)一步調(diào)查癌細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，泛素酶蛋白TRIM21或能介導(dǎo)CD73的降解，而且破壞TRIM21就能穩(wěn)定CD73，反過來還會(huì)抑制CD8+ T細(xì)胞的功能，否則這些T細(xì)胞就會(huì)促進(jìn)針對(duì)癌癥的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
研究者表示，你實(shí)際上可以提供額外的選擇來產(chǎn)生阻斷上述兩種分子之間結(jié)構(gòu)互作的試劑，此外，研究人員還從CD73中提取了特定的氨基酸，這或許就會(huì)降解CD73的基本細(xì)胞內(nèi)功能，尤其是泛素化，并能通過阻斷抗腫瘤免疫力來增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)?？偟膩碇v，本文研究結(jié)果揭示了一種新型潛在的治療性策略，其或能通過減輕CD73的蛋白質(zhì)水平來阻斷三陰性乳腺癌的進(jìn)展。癌細(xì)胞中CD73水平的降低及TRIM21水平的增加或能作為特殊的生物標(biāo)志物來幫助識(shí)別出那些可能對(duì)免疫療法能產(chǎn)生有利反應(yīng)的患者群體。
研究者Zhang說道，如果直接調(diào)節(jié)CD73的蛋白水平，不僅能減少酶類的活性還能靶向作用CD73而并不依賴酶類的活性功能。綜上，本文研究揭示了一種能指揮CD73進(jìn)行蛋白質(zhì)降解的特殊機(jī)制，同時(shí)研究者還闡明了一種通過調(diào)節(jié)CD73的泛素化的新型治療性策略。
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