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  CAR-T細(xì)胞療法再突破！哈佛團(tuán)隊(duì)揭秘促使癌癥免疫療法個(gè)性化的潛在機(jī)制
  
  2023-02-13 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，哈佛大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表論文“Enhancing CAR-T cell functionality in a patient-specific manner”，研究證明，在生產(chǎn)過(guò)程中個(gè)性化CAR-T細(xì)胞刺激可以顯著提高所得CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的一致性和效力。
  
  CAR-T細(xì)胞
  
  自2017年，CAR-T細(xì)胞（嵌合抗原受體）被美國(guó)聯(lián)邦藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)為一個(gè)治療白血病的修飾治療細(xì)胞以來(lái)，已有五種類(lèi)似產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，超過(guò)20，000人接受了這種改變游戲規(guī)則的免疫療法的治療。
  
  CAR-T細(xì)胞被設(shè)計(jì)成攜帶合成的膜跨越受體分子，這些受體分子使用其朝外的部分與癌細(xì)胞上的抗原結(jié)合，其面向內(nèi)部的部分通過(guò)打開(kāi)強(qiáng)大的腫瘤細(xì)胞破壞程序來(lái)響應(yīng)。然而，并非所有患者對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的反應(yīng)都同樣好，癌癥免疫學(xué)家一直在試圖找出是什么使它們工作良好或失敗。
  
  盡管對(duì)癌癥患者的T細(xì)胞和健康個(gè)體的T細(xì)胞之間的差異有了萌芽的理解，但在CAR-T細(xì)胞制造過(guò)程中尚未考慮到這些見(jiàn)解。所有過(guò)程都使用類(lèi)似類(lèi)型的刺激與T細(xì)胞特異性激動(dòng)劑和一般免疫刺激細(xì)胞因子一起產(chǎn)生可熔化的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)物，無(wú)論原始T細(xì)胞表型的變化如何。
  
  為個(gè)性化CAR-T療法提供關(guān)鍵
  
  研究小組調(diào)查了他們從急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者以及健康供體獲得的樣本中分離出的T細(xì)胞的表型。
  
  接下來(lái)，他們利用APC-MS為T(mén)細(xì)胞提供不同劑量的抗CD3 / 抗CD28抗原刺激，從而創(chuàng)建了一個(gè)CAR-T細(xì)胞庫(kù)。然后再次探測(cè)庫(kù)中包含的所有CAR-T細(xì)胞產(chǎn)物的功能差異，包括它們?cè)隗w外殺死癌細(xì)胞的能力。研究人員直接將他們的方法與CAR-T細(xì)胞制造中常用的方法進(jìn)行了比較，后者在剛性磁珠（Dynabeads）上向T細(xì)胞呈現(xiàn)相同的抗原。
  
  一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是，癌癥患者的T細(xì)胞在CAR-T細(xì)胞制造過(guò)程中常用的抗原劑量下比“健康”T細(xì)胞更容易受到過(guò)度刺激。這使得它們失去了功能，或者像免疫學(xué)家所說(shuō)的那樣變得更加“疲憊”，并降低了它們的增殖能力。CAR-T細(xì)胞不僅需要轉(zhuǎn)化為功能狀態(tài)，還需要擴(kuò)增數(shù)百萬(wàn)，才能消除整個(gè)體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)移。
  
  David Zhang說(shuō)：“通過(guò)探索APC-MS實(shí)現(xiàn)的精確、狹窄的刺激劑量范圍，我們表明，對(duì)于患者來(lái)源的T細(xì)胞，存在一種個(gè)性化的‘甜蜜點(diǎn)’，可以較大限度地提高功能和擴(kuò)增，平均而言，低于通常的劑量。APC-ms方法的功能比Dynabeads更自然，因?yàn)楦叨瓤煽厮降腡細(xì)胞信號(hào)嵌入到脂質(zhì)雙層中，這使得CAR-T細(xì)胞能夠推拉它們，就像T細(xì)胞通常在T細(xì)胞刺激處于較佳狀態(tài)時(shí)穿過(guò)它們與抗原呈遞細(xì)胞之間的‘免疫突觸’一樣?！?/span>
  
  從體外研究到細(xì)胞制造
  
  雖然研究小組沒(méi)有觀察到從ALL和CLL患者樣本創(chuàng)建的CAR-T細(xì)胞之間有任何顯著差異，但總體而言，他們的方法產(chǎn)生了更多對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高細(xì)胞毒性潛力的細(xì)胞，細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞和支持其功能的CD4 T細(xì)胞之間的比例更加平衡，以及更多的記憶T細(xì)胞本身沒(méi)有細(xì)胞毒性，但可以在以后的反應(yīng)中被激活。
  
  在小鼠體內(nèi)研究中，用不同水平的刺激產(chǎn)生的輸注CAR-T細(xì)胞產(chǎn)物也表現(xiàn)出顯著的不同的控制表達(dá)CD19的伯基特淋巴瘤的能力，在制造過(guò)程中再次以低于平時(shí)水平刺激的細(xì)胞顯示出較強(qiáng)的潛力。
  
  哈佛醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授Wu表示：“我們構(gòu)建了一個(gè)概念驗(yàn)證模型，該模型基于T細(xì)胞血液樣本表型與其CAR-T細(xì)胞產(chǎn)物之間的可量化關(guān)系，并為個(gè)性化CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)輸出較佳T細(xì)胞刺激劑量。鑒于T細(xì)胞樣本在細(xì)胞制造過(guò)程開(kāi)始時(shí)總是對(duì)重要標(biāo)志物進(jìn)行指紋識(shí)別，因此可以設(shè)計(jì)類(lèi)似的策略，以使用APC-MS方法進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。”
  
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