新研究證實：新輔助免疫治療顯著改善對結直腸癌的長期療效
隨著飲食結構和生活習慣的改變，結直腸癌在我國的發(fā)病率逐步升高。據統計，僅2020年，我國新患結直腸癌患者就為55萬，占新確診癌癥人數的12.2%；而在所有的結直腸癌中，錯配修復蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結直腸癌約占10%-15%。如何提高這部分人群治療效果、生存率等，一直是臨床醫(yī)學所聚焦的問題。
由中山大學腫瘤防治中心教授丁培榮、張曉實、潘志忠領銜的多中心團隊在前期結直腸癌免疫治療研究基礎上，聯合云南省腫瘤醫(yī)院教授李云峰及張旋博士、中山大學附屬第六醫(yī)院教授肖健及曹泰源，共同開展了以PD-1抗體免疫治療作為錯配修復蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定非轉移性結直腸癌新輔助治療手段的多中心真實世界隊列研究。
研究背景
錯配修復缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)結直腸癌(CRC)是一種特殊的結直腸癌亞型，其特點是腫瘤突變負擔(TMB)較高、腫瘤新抗原較多、腫瘤浸潤淋巴細胞密度較高。這些免疫原性特征使dMMR CRC成為對PD-1阻斷治療具有高度敏感性的“熱腫瘤”。對于dMMR轉移性CRC (mCRC)患者而言，抗PD-1治療已被證明是非常有效的——具有高反應率和持續(xù)的無進展生存期，已成為新的治療標準。
非轉移性dMMR CRC通常表現為擴張性生長模式，并易于發(fā)展為大體積腫瘤。學界已做出多項努力來評估新輔助治療的可行性；然而不幸的是，使用細胞毒性藥物的新輔助治療雖然能導致錯配修復完整型CRC（mismatch repair–proficient CRC）的顯著腫瘤降期治療（tumor downstaging），但卻未真正為dMMR CRC患者帶來益處——FOxTROT試驗表明，近四分之三的dMMR CRC在化療6周后沒有消退；且與術后化療組相比，2年無復發(fā)生存期（relapse-free survival）并沒有改善。更為不幸的是，一項評估錯配修復（MMR）狀態(tài)和化療敏感性的研究表明，超過四分之一的dMMR CRC在新輔助化療后出現進展。
PD-1阻斷療法治療dMMR mCRC的成功促使人們嘗試驗證其在新輔助治療中的有效性，但迄今為止數據有限。此外，這些研究受到一些共同的局限性——例如樣本量小和缺乏長期隨訪等；尚不清楚PD-1抑制劑新輔助治療是否能減少dMMR CRC患者的腫瘤復發(fā)并延長生存期。因此，本項研究旨在評估PD-1抑制劑新輔助治療的有效性和可行性，并運用大量樣本報告該人群的長期生存情況。
研究結果
研究納入來自國內三家中心73名接受PD-1抗體新輔助免疫治療的結直腸癌患者。結果顯示，84.9%（62名）的患者獲得客觀緩解，其中23.3%為臨床完全緩解采取觀察等待策略。即便對于局部分期較晚的患者，客觀緩解率也達到了84%。在接受手術的患者中，有近60%的患者獲得病理完全緩解。平均隨訪了17.2個月后，中位無病生存期（DFS）和中位總生存期（OS）均未達到。
Response to PD-1 Blockade：
研究發(fā)現，錯配修復蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定局部晚期結直腸癌通過PD-1抗體免疫治療后，不僅能夠獲得顯著的近期療效（60%的病理完全緩解），而且也顯著提高了遠期生存，同時更好地保全了器官功能，近1/4患者達到腫瘤完全緩解而避免手術。在接受手術和達到完全緩解的患者中，兩年腫瘤特異性無病生存率和總生存率均為100%。
研究結果顯示，新輔助免疫治療后，接受腫瘤切除的患者以及達到影像學完全緩解而接受觀察的患者中，均未出現復發(fā)轉移。而在以傳統化療藥物作為新輔助方案的FOXTROT研究中，局部晚期錯配修復蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結直腸癌無論直接手術或接受新輔助化療，術后復發(fā)轉移率均達15%。因此，新輔助免疫治療不僅可以降低腫瘤分期，而且可以降低復發(fā)轉移率，改善長期生存。
美國威斯康星大學卡本癌癥中心教授Dustin A. Deming評論說：“該研究強調了微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結直腸癌接受免疫檢查點抑制劑治療可能獲得顯著的治療反應，而且毒性有限。如何利用這些結果以及其他已完成和正在進行的研究，將抗PD-1治療納入局部晚期結直腸癌的標準治療，是一件令人振奮的事情?！?/span>
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