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  新研究證實(shí)：新輔助免疫治療顯著改善對(duì)結(jié)直腸癌的長(zhǎng)期療效
  
  2023-02-15 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率逐步升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅2020年，我國(guó)新患結(jié)直腸癌患者就為55萬(wàn)，占新確診癌癥人數(shù)的12.2%；而在所有的結(jié)直腸癌中，錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌約占10%-15%。如何提高這部分人群治療效果、生存率等，一直是臨床醫(yī)學(xué)所聚焦的問(wèn)題。
  
  由中山大學(xué)腫瘤防治中心教授丁培榮、張曉實(shí)、潘志忠領(lǐng)銜的多中心團(tuán)隊(duì)在前期結(jié)直腸癌免疫治療研究基礎(chǔ)上，聯(lián)合云南省腫瘤醫(yī)院教授李云峰及張旋博士、中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院教授肖健及曹泰源，共同開展了以PD-1抗體免疫治療作為錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌新輔助治療手段的多中心真實(shí)世界隊(duì)列研究。
  
  研究背景
  
  錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)結(jié)直腸癌(CRC)是一種特殊的結(jié)直腸癌亞型，其特點(diǎn)是腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)較高、腫瘤新抗原較多、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度較高。這些免疫原性特征使dMMR CRC成為對(duì)PD-1阻斷治療具有高度敏感性的“熱腫瘤”。對(duì)于dMMR轉(zhuǎn)移性CRC (mCRC)患者而言，抗PD-1治療已被證明是非常有效的——具有高反應(yīng)率和持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存期，已成為新的治療標(biāo)準(zhǔn)。
  
  非轉(zhuǎn)移性dMMR CRC通常表現(xiàn)為擴(kuò)張性生長(zhǎng)模式，并易于發(fā)展為大體積腫瘤。學(xué)界已做出多項(xiàng)努力來(lái)評(píng)估新輔助治療的可行性；然而不幸的是，使用細(xì)胞毒性藥物的新輔助治療雖然能導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)完整型CRC（mismatch repair–proficient CRC）的顯著腫瘤降期治療（tumor downstaging），但卻未真正為dMMR CRC患者帶來(lái)益處——FOxTROT試驗(yàn)表明，近四分之三的dMMR CRC在化療6周后沒有消退；且與術(shù)后化療組相比，2年無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival）并沒有改善。更為不幸的是，一項(xiàng)評(píng)估錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)和化療敏感性的研究表明，超過(guò)四分之一的dMMR CRC在新輔助化療后出現(xiàn)進(jìn)展。
  
  PD-1阻斷療法治療dMMR mCRC的成功促使人們嘗試驗(yàn)證其在新輔助治療中的有效性，但迄今為止數(shù)據(jù)有限。此外，這些研究受到一些共同的局限性——例如樣本量小和缺乏長(zhǎng)期隨訪等；尚不清楚PD-1抑制劑新輔助治療是否能減少dMMR CRC患者的腫瘤復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存期。因此，本項(xiàng)研究旨在評(píng)估PD-1抑制劑新輔助治療的有效性和可行性，并運(yùn)用大量樣本報(bào)告該人群的長(zhǎng)期生存情況。
  
  研究結(jié)果
  
  研究納入來(lái)自國(guó)內(nèi)三家中心73名接受PD-1抗體新輔助免疫治療的結(jié)直腸癌患者。結(jié)果顯示，84.9%（62名）的患者獲得客觀緩解，其中23.3%為臨床完全緩解采取觀察等待策略。即便對(duì)于局部分期較晚的患者，客觀緩解率也達(dá)到了84%。在接受手術(shù)的患者中，有近60%的患者獲得病理完全緩解。平均隨訪了17.2個(gè)月后，中位無(wú)病生存期（DFS）和中位總生存期（OS）均未達(dá)到。
  
  Response to PD-1 Blockade：
  
  研究發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定局部晚期結(jié)直腸癌通過(guò)PD-1抗體免疫治療后，不僅能夠獲得顯著的近期療效（60%的病理完全緩解），而且也顯著提高了遠(yuǎn)期生存，同時(shí)更好地保全了器官功能，近1/4患者達(dá)到腫瘤完全緩解而避免手術(shù)。在接受手術(shù)和達(dá)到完全緩解的患者中，兩年腫瘤特異性無(wú)病生存率和總生存率均為100%。
  
  研究結(jié)果顯示，新輔助免疫治療后，接受腫瘤切除的患者以及達(dá)到影像學(xué)完全緩解而接受觀察的患者中，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而在以傳統(tǒng)化療藥物作為新輔助方案的FOXTROT研究中，局部晚期錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌無(wú)論直接手術(shù)或接受新輔助化療，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率均達(dá)15%。因此，新輔助免疫治療不僅可以降低腫瘤分期，而且可以降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，改善長(zhǎng)期生存。
  
  美國(guó)威斯康星大學(xué)卡本癌癥中心教授Dustin A. Deming評(píng)論說(shuō)：“該研究強(qiáng)調(diào)了微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能獲得顯著的治療反應(yīng)，而且毒性有限。如何利用這些結(jié)果以及其他已完成和正在進(jìn)行的研究，將抗PD-1治療納入局部晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，是一件令人振奮的事情。”
  
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