眾所周知，癌細胞轉(zhuǎn)移是目前癌癥治療中的較大挑戰(zhàn)之一。就拿女性中常見的癌癥乳腺癌為例，針對早期階段的原發(fā)腫瘤，過去四十年里發(fā)展的多種診療手段已讓患者生存率和生活質(zhì)量得到極大提高；然而，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者目前的5年生存率還只有27%。毫無疑問，為控制癌癥轉(zhuǎn)移開發(fā)新療法，對患者至關重要。
近來，前列學術期刊《科學》發(fā)表了一篇來自哈佛醫(yī)學院、麻省總醫(yī)院癌癥中心的研究論文?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的侵襲性、不良預后與核糖體蛋白的含量關系密切。更重要的是，在現(xiàn)有靶向療法的基礎上調(diào)節(jié)癌細胞的核糖體功能，可以有效減少乳腺癌在小鼠模型中的擴散。
科學家們關注的癌癥類型被稱為激素受體（HR）陽性乳腺癌，約占所有乳腺癌的70%。HR陽性意味著，細胞發(fā)生癌變時，雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）仍可正常發(fā)揮作用，癌細胞生長受雌激素、孕激素的調(diào)控，因此內(nèi)分泌治療對這類乳腺癌頗為有效。
然而，HR陽性乳腺癌有一個不可忽視的特點，在切除腫瘤和輔助治療多年后，有可能轉(zhuǎn)移到乳房以外的其他部位復發(fā)，常見的有肺部、腦部和骨骼等。
▲轉(zhuǎn)移性乳腺癌嚴重威脅患者的生活質(zhì)量和生命（圖片來源：123RF）
這支研究團隊從一些轉(zhuǎn)移性HR陽性乳腺癌患者中收集了血液樣本，富集其中的癌細胞，也就是所謂的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）。這些癌細胞，從原有腫瘤脫落下來，通過血液擴散全身，其中有一小部分會在合適的時機開始增殖，形成更大的腫瘤。
利用CRISPR激活（CRISPRa）技術，研究人員們在小鼠模型中篩選循環(huán)腫瘤細胞的基因組中哪些基因促進轉(zhuǎn)移。這項技術將不具有核酸酶活性的Cas9與不同的sgRNA組合，從而激活不同目標基因的轉(zhuǎn)錄表達。
▲利用CRISPRa篩選CTC中促進轉(zhuǎn)移的基因（圖片來源：參考資料[1]）
在篩選結(jié)果中，除了已知的癌基因和涉及細胞生長、運動等方面的相關基因外，他們意外地發(fā)現(xiàn)，有幾種核糖體蛋白（RP）與乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能有關。核糖體是細胞內(nèi)把RNA翻譯為蛋白質(zhì)的重要設備，核糖體蛋白則是組成核糖體的結(jié)構蛋白。
對于癌細胞來說，增殖需要合成大量蛋白質(zhì)，翻譯設備的確必不可缺。進一步實驗顯示，盡管核糖體有數(shù)十個核心RP組成，高表達篩選出的這幾種RP，尤其是RPL15，可以顯著提高循環(huán)腫瘤細胞的核糖體含量，提高整體翻譯能力。
當研究人員把表達過量這幾種核糖體蛋白的乳腺癌細胞分別注射到小鼠體內(nèi)，一段時間后，小鼠的肺、卵巢等多個部位形成的轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量和大小明顯增加。
▲過量表達核糖體蛋白RPL15的CTC在小鼠體內(nèi)顯著促進轉(zhuǎn)移瘤的形成（圖片來源：參考資料[1]）
回到轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的隊列中，通過單細胞RNA測序檢查，研究人員進一步確認，侵襲性較高、生存率較低的患者，其循環(huán)腫瘤細胞內(nèi)的核糖體蛋白基因表達更高。
在這一發(fā)現(xiàn)的基礎上，研究人員測試了新的靶向治療組合方案。聯(lián)合使用抑制核糖體翻譯的藥物omacetaxine和阻斷乳腺癌細胞增殖的靶向藥哌柏西利（palbociclib），不僅可以在體外增強對RPL15高表達循環(huán)腫瘤細胞的抑制，也能在轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠身上起到延緩或阻止轉(zhuǎn)移的效果。
▲同時抑制核糖體翻譯和乳腺癌細胞增殖，對核糖體蛋白高表達的CTC有顯著抑制作用（圖片來源：參考資料[1]）
值得一提的是，哌柏西利作為一款創(chuàng)新靶向藥，已經(jīng)獲得美國FDA和中國藥監(jiān)局批準，用于治療HR陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。這一實驗的結(jié)果，從概念上支持了新靶向組合的可行性。
研究作者寫道：“這些早期的結(jié)果表明，對于以高表達RP為特點而富有侵襲性的循環(huán)腫瘤細胞，同時針對細胞翻譯機制和細胞增殖通路來抑制它們，或許是值得探索的治療方向?！?
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