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  紐約大學(xué)揭示化療對(duì)胰腺腺癌及其腫瘤微環(huán)境的影響
  
  2023-02-21 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月13日，紐約大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表論文“Single-cell RNA sequencing reveals the effects of chemotherapy on human pancreatic adenocarcinoma and its tumor microenvironment”，研究結(jié)果表明，化療深刻影響胰腺導(dǎo)管腺癌的腫瘤微環(huán)境，并可能促進(jìn)對(duì)免疫治療的耐藥性。
  
  研究背景
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌是一種高致死性癌癥，五年生存率約為11%。目前的治療選擇十分有限，只有 15%-20% 的患者符合以治愈為目的的前期手術(shù)條件，其余患者表現(xiàn)為不可切除的局部晚期疾病或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。幾乎所有患者都接受輔助、新輔助或姑息性化療。免疫調(diào)節(jié)藥物（如檢查點(diǎn)抑制劑）的新進(jìn)展尚未在胰腺導(dǎo)管腺癌中顯示出令人鼓舞的結(jié)果。因而，需要更深入地了解胰腺癌生物學(xué)，以開(kāi)發(fā)更好的治療方法并改善治療效果。
  
  單細(xì)胞分析揭示了PDAC中的轉(zhuǎn)錄組景觀
  
  PDAC標(biāo)本是通過(guò)手術(shù)切除原發(fā)性胰腺病變或通過(guò)內(nèi)鏡/介入放射學(xué)引導(dǎo)的原發(fā)性胰腺病變或肝轉(zhuǎn)移活檢獲得的。研究人員對(duì)每個(gè)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估以驗(yàn)證惡性腫瘤，并對(duì)樣本進(jìn)行突變分析。該分析表明，所有scSeq樣品都含有很少的缺氧細(xì)胞，程序之間沒(méi)有顯著差異，并且顯示出獨(dú)立于程序的低解離特征。
  
  繪制PDAC腫瘤微環(huán)境中的T / NK景觀
  
  為了更好地表征腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，我們分析了T / NK群體并確定了13個(gè)不同的簇。CD4 + T細(xì)胞聚集成四種不同的亞型：（i）CCR7 + CD4+（幼稚/中樞記憶標(biāo)志物的高表達(dá)），（ii）IL7R + CD4 +（活化標(biāo)志物的高表達(dá)），（iii）FOXP3 + CD4+（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞基因的高表達(dá)）和（iv）CXCL13 + CD4 +（濾泡輔助基因的高表達(dá)）。CD8 + T細(xì)胞聚集成三個(gè)主要亞群：（i）GZMH + CD8 +（細(xì)胞毒性基因表達(dá)高），（ii）GZMK+ CD8+（表達(dá)效應(yīng)記憶基因）和（iii）ITGA1 + CD8 +（組織駐留和衰竭標(biāo)志物的表達(dá)）。
  
  我們還鑒定出CD4 +和CD8 + T細(xì)胞共享的小型ISG15 +簇，具有高干擾素（IFN）相關(guān)基因表達(dá)。NK細(xì)胞分離成高表達(dá)細(xì)胞毒性基因的GNLY+簇和具有較低細(xì)胞毒性基因表達(dá)和先前與組織駐留NK細(xì)胞相關(guān)的基因較高表達(dá)的XCL1+簇。較小的簇被鑒定為肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞。T/NK亞群在樣本中異質(zhì)分布，與基礎(chǔ)/經(jīng)典亞型無(wú)關(guān)。
  
  為了進(jìn)一步評(píng)估CD8 + T細(xì)胞亞群的耗竭，我們對(duì)每個(gè)亞群的功能障礙和細(xì)胞毒性量表進(jìn)行了評(píng)分。正如預(yù)期的那樣，GZMH + CD8 + T細(xì)胞的細(xì)胞毒性較高，CTLA4 + CD8 + T細(xì)胞的衰竭得分較高。除CTLA4 + CD4 + T細(xì)胞外，亞群之間的耗竭狀態(tài)相似。耗盡的CD8 + T細(xì)胞僅占所有CD4 + T細(xì)胞的8.2%。此外，耗盡的T細(xì)胞以及大多數(shù)其他CD8 + T細(xì)胞亞群異質(zhì)地分布在樣品中，與上皮區(qū)室的Moffitt亞型組成無(wú)關(guān)。值得注意的是，ITGA8 + CD4 + T細(xì)胞是與基礎(chǔ)亞型顯著負(fù)相關(guān)的亞群。
  
  研究意義
  
  總而言之，在這項(xiàng)研究中，研究人員在單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組水平上系統(tǒng)地表征了人類PDAC的組成，并評(píng)估了化療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響。研究對(duì)腫瘤微環(huán)境的分析揭示了具有獨(dú)特特征的離散細(xì)胞亞群，進(jìn)一步突出了PDAC腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性。研究發(fā)現(xiàn)在外部數(shù)據(jù)集中得到證實(shí)，化療深刻地改變了PDAC的腫瘤微環(huán)境，并可能通過(guò)減少抑制性檢查點(diǎn)分子表達(dá)和涉及CD8 + T細(xì)胞的相互作用而導(dǎo)致對(duì)免疫治療的進(jìn)一步耐藥性。
  
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