《科學(xué)》科學(xué)家終于破解了致幻劑治療精神疾病的機(jī)制！
近年來，雖然抑郁癥等精神疾病的藥物研發(fā)取得了不少重大進(jìn)展，但是也有很多新的問題冒了出來。
例如，為什么裸蓋菇素等致幻劑可以有效治療難治性抑郁癥[1]，而同為5-羥色胺2A受體（5-HT2ARs）激動(dòng)劑的一些化合物卻無效，甚至連能提升5-HT2ARs配體5-羥色胺（5-HT）水平的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）效果都非常有限[2]。
今天，加州大學(xué)戴維斯分校David E. Olson團(tuán)隊(duì)，在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的研究論文[3]，或許能回答上面那個(gè)難題，甚至可能會(huì)顛覆我們對(duì)5-羥色胺與其受體5-HT2ARs之間相互作用的認(rèn)知。
他們發(fā)現(xiàn)，激活定位于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)（尤其是高爾基體）——而不是神經(jīng)細(xì)胞膜上——的5-HT2ARs，才是致幻劑能有效抗抑郁的關(guān)鍵。由于5-羥色胺不能穿過細(xì)胞膜，所以他們推測(cè)，5-羥色胺可能根本就不是細(xì)胞內(nèi)5-HT2ARs的天然配體
論文首頁截圖
去年年底，一項(xiàng)裸蓋菇素治療難治性抑郁癥的臨床研究結(jié)果，登頂醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[1]。研究結(jié)果表明，裸蓋菇素治療的第2天即可達(dá)到較大療效，并且在3周內(nèi)顯著改善患者的病情。
這項(xiàng)在當(dāng)時(shí)規(guī)模較大的臨床研究，為裸蓋菇素在抑郁癥臨床治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，給難治性抑郁癥患者帶去了希望。
實(shí)際上，已經(jīng)有很多研究證實(shí)，二甲基色胺（DMT）和裸蓋菇素等致幻劑可以通過激活5-HT2ARs，改善神經(jīng)細(xì)胞的可塑性（所以它們也被稱為神經(jīng)塑化劑），例如促進(jìn)新生樹突的生長(zhǎng)和樹突棘生成等[4]。而大腦皮層樹突棘密度降低，恰恰是抑郁癥等神經(jīng)精神疾病的標(biāo)志[5]。
正如文章開頭提及的，科學(xué)家注意到有些5-HT2ARs激動(dòng)劑可以促進(jìn)神經(jīng)的可塑性，而也有不少激動(dòng)劑卻沒有促進(jìn)神經(jīng)可塑性的功能，例如有研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺居然就不可以[6]。而且這一神奇的現(xiàn)象還不能用偏向性激動(dòng)來解釋[7]，那就說明背后有其他原因。
Olson注意到，與致幻劑相比，5-羥色胺是親水的極性化合物，其實(shí)是無法通過被動(dòng)擴(kuò)散穿過非極性的細(xì)胞膜，也就是說它不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部[8]。他們就此推測(cè)，不同5-HT2ARs激動(dòng)劑的差異，可能就是因?yàn)榧せ畹?-HT2ARs位置不同引起的。他們還把這種潛在的現(xiàn)象定義為位置偏向性。
為了證實(shí)這一猜想，Olson團(tuán)隊(duì)先以5-羥色胺為基礎(chǔ)，改造出了一系列化合物。這些化合物的一個(gè)顯著特征是N-甲基化水平。如下圖所示，有的沒有N-甲基化，有的有一個(gè)，有的有兩個(gè)。之所以這樣設(shè)計(jì)，是因?yàn)橐阎狽-甲基化會(huì)增加化合物的親油性，也就是增強(qiáng)它們穿過細(xì)胞膜的能力。
研究結(jié)果讓Olson和他的同事備受鼓舞。首先，隨著N-甲基化水平的增加，它們促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)的能力增強(qiáng)，其中N,N-二甲基化合物提高樹突分枝復(fù)雜性的能力較強(qiáng)；其次，如果敲除5-HT2AR，所有化合物促神經(jīng)生長(zhǎng)的能力就都消失了。
以上結(jié)果顯然暗示：是細(xì)胞內(nèi)的5-HT2ARs在發(fā)揮作用。
不過，需要注意的是，5-HT2ARs屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），而GPCRs被認(rèn)為主要定位在細(xì)胞質(zhì)膜上，雖然有些研究也發(fā)現(xiàn)它可以大量定位與細(xì)胞內(nèi)，但是在神經(jīng)細(xì)胞中，真實(shí)情況究竟如何？這個(gè)問題非常關(guān)鍵。
好在，基于熒光顯微鏡等技術(shù)，Olson團(tuán)隊(duì)證實(shí)：皮質(zhì)神經(jīng)元中的5-HT2ARs確實(shí)主要定位于細(xì)胞內(nèi)，尤其是高爾基體上。
不同細(xì)胞的5-HT2ARs的定位
在后續(xù)的研究中，Olson團(tuán)隊(duì)基于電穿孔技術(shù)，在細(xì)胞膜上表達(dá)5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以及配合使用5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的手段，證實(shí)穿越細(xì)胞膜的能力是致幻劑誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的必要條件。
此外，他們還發(fā)現(xiàn)，在電穿孔或5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）的幫助下，5-羥色胺也可以與致幻劑二甲基色胺（DMT）一樣促進(jìn)神經(jīng)的生長(zhǎng)，并有效發(fā)揮抗抑郁的作用。
跨膜或不跨膜對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)的影響
總的來說，Olson團(tuán)隊(duì)的這一研究成果破解了致幻劑發(fā)揮促神經(jīng)生長(zhǎng)作用的機(jī)制，也暗示細(xì)胞內(nèi)5-HT2ARs的天然受體不是5-羥色胺，而是5-羥色胺的甲基化同系物。
Olson認(rèn)為，他們這個(gè)研究讓我們對(duì)5-HT2ARs如何調(diào)控神經(jīng)的可塑性有了更深入的了解，或許能幫助科學(xué)家設(shè)計(jì)出更好的藥物。
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