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  華西醫(yī)院黃燦華團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)癌癥治療新機(jī)制
  
  2023-02-27 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月23日，四川大學(xué)華西醫(yī)院黃燦華研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表論文“PHGDH arginine methylation by PRMT1 promotes serine synthesis and represents a therapeutic vulnerability in hepatocellular carcinoma”，揭示了PHGDH活性和絲氨酸合成的調(diào)節(jié)機(jī)制，并表明PHGDH甲基化是肝細(xì)胞癌（HCC）的潛在治療脆弱性。
  
  研究背景
  
  癌細(xì)胞通常會(huì)重新編程代謝模式，以滿(mǎn)足其生物質(zhì)需求，以實(shí)現(xiàn)快速和可持續(xù)的生長(zhǎng)。絲氨酸代謝在多種癌癥類(lèi)型中被激活，通過(guò)為大分子（如蛋白質(zhì)、核苷酸和脂質(zhì)）合成提供前體和用于甲基化反應(yīng)的一次性碳單元，支持腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，絲氨酸合成偶聯(lián)一碳代謝產(chǎn)生谷胱甘肽（GSH）和NADPH，兩種主要的內(nèi)在抗氧化劑，以維持癌細(xì)胞中的氧化還原平衡。癌細(xì)胞中絲氨酸代謝所需的細(xì)胞內(nèi)絲氨酸池可以通過(guò)細(xì)胞外輸入或從頭生物合成來(lái)補(bǔ)充。
  
  近期已經(jīng)有研究探索了絲氨酸代謝靶向策略，包括飲食絲氨酸/甘氨酸限制，絲氨酸合成抑制或每種策略的組合，并顯示出對(duì)癌癥治療的有利效果。然而，絲氨酸合成在癌癥中被調(diào)節(jié)的潛在機(jī)制在很大程度上仍然未知。
  
  研究進(jìn)展
  
  新出現(xiàn)的證據(jù)表明，某些癌癥（如透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC））的代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)譜之間存在異質(zhì)性。為了研究肝細(xì)胞癌中代謝物與基因表達(dá)特征之間的關(guān)系，研究人員對(duì)29對(duì)肝細(xì)胞癌和鄰近正常組織（隊(duì)列1）進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析，并使用來(lái)自同一隊(duì)列的27對(duì)組織進(jìn)行RNA-seq分析。
  
  代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)譜的無(wú)監(jiān)督主成分分析顯示，腫瘤與正常樣品幾乎完全分離。通過(guò)代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，分別鑒定出腫瘤組織中與正常組織相比豐度差異的169個(gè)代謝物（增加78個(gè)，減少91個(gè)）。與以前的代謝組學(xué)研究一致，我們觀(guān)察到三羧酸循環(huán)（TCA）中琥珀酸鹽，富馬酸鹽和蘋(píng)果酸水平降低，以及HCC組織中D-苯基乳酸和L-色氨酸水平相對(duì)于正常組織增加。差異代謝物的KEGG途徑富集分析顯示甘氨酸，絲氨酸和蘇氨酸代謝，TCA循環(huán)，精氨酸生物合成以及丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代謝的改變。
  
  令人驚訝的是，我們還觀(guān)察到代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)之間缺乏線(xiàn)性相關(guān)性。具體而言，十分之五的代謝途徑顯示代謝物豐度增加，但基因表達(dá)水平降低。這些結(jié)果表明肝細(xì)胞癌的代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組譜不一致。
  
  PHGDH催化活性升高是HCC生長(zhǎng)所必需的
  
  研究意義
  
  鑒于PRMT1介導(dǎo)的PHGDH甲基化在肝細(xì)胞癌生長(zhǎng)中的關(guān)鍵作用，我們開(kāi)發(fā)了一種治療肽來(lái)阻斷PHGDH甲基化。通過(guò)靶向PHGDH甲基化，該肽有效抑制絲氨酸合成，配合絲氨酸和甘氨酸限制抑制HCC生長(zhǎng)，無(wú)明顯副作用。總之，研究結(jié)果揭示了調(diào)節(jié)PHGDH活性和絲氨酸代謝的機(jī)制，并表示 PRMT1介導(dǎo)的PHGDH甲基化是肝細(xì)胞癌的潛在治療靶點(diǎn)。
  
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