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  發(fā)現(xiàn)BMI升高造成乳腺細胞更多DNA損傷，增加乳腺癌患病風險
  
  2023-03-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，威爾康奈爾醫(yī)學院Priya Bhardwaj領導的研究團隊在Science Translational Medicine上發(fā)表了題為“Obesity promotes breast epithelium DNA damage in women carrying a germline mutation in BRCA1 or BRCA2”的研究。該研究發(fā)現(xiàn)，在BRCA基因突變的女性中，具有高體重指數(shù)（BMI）與乳腺細胞中更多的DNA損傷有關。
  
  DOI：10.1126/scitranslmed.ade1857
  
  具體來說，研究發(fā)現(xiàn)BMI升高與上皮組織DNA損傷更大有關。他們還發(fā)現(xiàn)，這種損傷與增加的雌激素以及與肥胖有關的激素(如瘦素和胰島素)之間存在聯(lián)系。
  
  研究背景
  
  BRCA1和BRCA2基因是一個動態(tài)組合，每個人擁有的版本不同。BRCA基因協(xié)同工作，通過促進無突變的細胞分裂和修復細胞中的DNA損傷來保護人們免受某些癌癥的侵襲。有效地防止受損細胞復制錯誤可以防止癌變腫瘤的形成。這些基因的突變通常與乳腺癌有關，且以乳腺癌命名。
  
  BRCA有成千上萬種變體，其中大多數(shù)都能很好地修復DNA，使我們遠離腫瘤。然而，這些基因的某些變異會增加修復錯誤的風險。一個失敗的DNA修復工作能夠很快變成一個細胞信號基因不完整的突變的細胞，且導致突變的組織的胃口不受控制，忽視周圍組織停止生長的要求，成為腫瘤，并被診斷為癌癥。
  
  肥胖（身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥30），是絕經(jīng)后一般人群中女性乳腺癌的既定危險因素。然而，流行病學研究對BMI升高是否是BRCA1或BRCA2種系突變女性的危險因素的結論并不一致，且目前缺乏對這一人群的機制研究。
  
  BMI升高增加乳腺DNA損傷程度
  
  在這項研究中，團隊分析了從69名BRCA1和BRCA2基因突變的個體中收集的培養(yǎng)的健康乳腺組織。樣本被分類為來自較低體重(BMI < 25 kg/m2, n = 43)和超重/肥胖(BMI≥25.0 kg/m2, n = 26)。
  
  結果顯示，BMI較高的個體的DNA損傷增加。且攜帶BRCA突變的女性正常乳腺上皮的DNA損傷與BMI和代謝功能障礙的生物標志物呈正相關。RNA測序顯示，BRCA突變攜帶者乳房脂肪微環(huán)境的肥胖相關改變（包括雌激素生物合成的激活），影響了鄰近的乳腺上皮細胞。
  
  此外，研究還進行了一項輔助小鼠實驗。兩組小鼠分別被喂了28周的高脂肪或低脂肪飲食。與低脂喂養(yǎng)的小鼠相比，高脂肪喂養(yǎng)的小鼠乳腺DNA損傷程度更高。在監(jiān)測期結束時，高脂肪喂養(yǎng)組患乳腺腫瘤的可能性增加了16.5%。
  
  在實驗室中，他們發(fā)現(xiàn)可以通過阻斷雌激素生物合成或使用藥物氟維司坦鈍化雌激素受體活性來降低BMI升高對上皮細胞DNA損傷的影響。
  
  研究人員還發(fā)現(xiàn)，在組織中抑制瘦素和胰島素信號可以減少DNA損傷，這說明了肥胖、激素活性和上皮DNA健康之間的潛在因果關系。由于受損的DNA已經(jīng)被認為是癌癥發(fā)展的一個因果因素，這項研究強調(diào)了一個重要的風險加速器，并暗示了潛在的藥物緩解。
  
  降低高危人群患乳腺癌的風險
  
  Bhardwaj領導的這項研究表明，除了與癌癥相關的BRCA變異可能造成的不良修復工作外，對于BMI升高的人，由于損傷機制增加，需要修復的風險更大。研究人員建議，保持較低的體重，或從藥物上靶向雌激素或代謝功能障礙，可能會降低高危人群患乳腺癌的風險。
  
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