我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，m6A甲基化是治療阿爾茨海默病的潛在新靶點(diǎn)
阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆癥常見(jiàn)的原因。阿爾茨海默病的常見(jiàn)神經(jīng)病理特征包括突觸和神經(jīng)元功能障礙、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)、β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平升高以及細(xì)胞外Aβ沉積斑塊，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。
盡管已經(jīng)有許多研究試圖揭示阿爾茨海默病的病理過(guò)程，但其具體的分子機(jī)制仍然沒(méi)有得到解決，這使得阿爾茨海默病很難預(yù)防或治療。因而，理解該疾病的致病機(jī)制，尋找合適藥物靶點(diǎn)的相關(guān)研究顯得尤為重要。
2023年3月7日，空軍軍醫(yī)大學(xué)張瑞、楊安鋼教授和新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院尹會(huì)龍博士合作，在PLOS Biology 期刊發(fā)表了題為：Loss of the m6A methyltransferase METTL3 in monocyte-derived macrophages ameliorates Alzheimer's disease pathology in mice 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種治療阿爾茨海默病的新方法，骨髓單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的缺失改善了β-淀粉樣蛋白（Aβ）誘導(dǎo)的阿爾茨海默病小鼠模型的認(rèn)知功能。這提示了我們，m6A甲基化可能是未來(lái)治療阿爾茨海默病的一個(gè)有前途的新靶點(diǎn)。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，METTL3的缺失會(huì)減弱了Dnmt3a的mRNA中的m6A修飾，從而損害了m6A閱讀蛋白介導(dǎo)的Dnmt3a翻譯。而DNMT3A通過(guò)結(jié)合到ATAT1的啟動(dòng)子區(qū)域并保持其表達(dá)。因此，METTL3的缺失導(dǎo)致了ATAT1表達(dá)下調(diào)，減少了α-微管蛋白乙?；?，進(jìn)而促進(jìn)了骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞向大腦的遷移及其對(duì)Aβ的清除，終導(dǎo)致阿爾茨海默病的緩解。
m6A是真核細(xì)胞mRNA上多樣和可逆的轉(zhuǎn)錄后修飾，調(diào)控mRNA剪接、穩(wěn)定性、定位和翻譯等，這一過(guò)程依賴于甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的聯(lián)合活性。甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3（METTL3）是一種m6A甲基轉(zhuǎn)移酶，它通過(guò)在包括mRNA在內(nèi)的多種不同類型的RNA上執(zhí)行m6A甲基化來(lái)調(diào)控基因表達(dá)。
之前的研究表明，正常的METTL3功能在大腦海馬體的長(zhǎng)期記憶鞏固中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但一項(xiàng)近期發(fā)表的研究表明，與對(duì)照組相比，阿爾茨海默病小鼠模型中METTL3表達(dá)水平更高，這表明RNA的m6A甲基化可能在阿爾茨海默病中發(fā)揮作用。
為了弄清楚情況究竟是否如此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種髓系細(xì)胞中特異性敲除METTL3基因的小鼠模型，髓系細(xì)胞是來(lái)源于骨髓的細(xì)胞，會(huì)繼續(xù)分化成不同類型的血液細(xì)胞和免疫細(xì)胞。研究團(tuán)隊(duì)之所以特別關(guān)注骨髓細(xì)胞，是因?yàn)樗鼈兛梢源┻^(guò)血腦屏障，分化成巨噬細(xì)胞，這些所謂的“骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞”被認(rèn)為能夠與大腦的免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞一起工作，修復(fù)神經(jīng)退行性病變、保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受損傷。
然后，研究團(tuán)隊(duì)向上述髓系細(xì)胞中特異性敲除METTL3基因的小鼠模型和作為對(duì)照組的正常小鼠模型的大腦中分別注射了β-淀粉樣蛋白（Aβ），以誘導(dǎo)它們發(fā)展為阿爾茨海默病。然后對(duì)它們進(jìn)行Morris水迷宮和Y迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試，以評(píng)估它們的認(rèn)知功能。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，髓系細(xì)胞中特異性敲除METTL3基因的小鼠的認(rèn)知能力更好。
然后，研究團(tuán)隊(duì)將METTL3基因敲除的骨髓和對(duì)照組骨髓移植給其他小鼠體，再通過(guò)注射Aβ誘導(dǎo)阿爾茨海默病，并進(jìn)行相同的迷宮測(cè)試。結(jié)果顯示，接受了METTL3基因敲除的骨髓的小鼠的認(rèn)知能力表現(xiàn)更好。這些結(jié)果表明，抑制METTL3減緩了阿爾茨海默病的進(jìn)展。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)探索了這背后的分子機(jī)制。之前有研究顯示，一種稱為微管乙?；募?xì)胞過(guò)程在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用。研究團(tuán)隊(duì)將野生型巨噬細(xì)胞的微管蛋白與METTL3基因敲除的巨噬細(xì)胞的微管蛋白進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，METTL3基因敲除的巨噬細(xì)胞的微管乙?；潭雀?，同時(shí)，參與微管乙?；年P(guān)鍵基因ATAT1的表達(dá)水平也更低。但進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，METTL3并沒(méi)有直接影響ATAT1的表達(dá)，這意味著其中一定遺漏了一塊拼圖。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，METTL3通過(guò)m6A甲基化調(diào)節(jié)另一個(gè)基因DNMT3A的表達(dá)，這是在m6A閱讀蛋白YTHDF1的幫助下進(jìn)行的，DNMT3A表達(dá)增加ATAT1表達(dá)，導(dǎo)致微管乙酰化。因此，如果敲除了METTL3，就沒(méi)有足夠的m6A閱讀蛋白YTHDF1活性來(lái)表達(dá)DNMT3A，從而抑制ATAT1表達(dá)和微管乙?；?/span>
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，缺乏微管乙酰化會(huì)促使骨髓細(xì)胞進(jìn)入大腦，并在大腦中成熟味巨噬細(xì)胞，從而清楚β-淀粉樣蛋白斑塊，提高阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知能力。
這項(xiàng)研究表明，靶向m6A甲基化可能是治療阿爾茨海默病的一種有潛力的新方法，鑒于mRNA甲基化是基因調(diào)控的一個(gè)重要過(guò)程，未來(lái)的研究還需要找到在不引起副作用的情況下干預(yù)mRNA甲基化的方式。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
