基因工程改造細菌，讓它們組成自殺小隊，激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥
越來越多的研究表明，細菌是腫瘤微環(huán)境的一部分，腫瘤中特殊的低pH、壞死和免疫排斥等環(huán)境，能夠支持一些細菌的生長，同時阻止免疫系統(tǒng)清除這些細菌。
這使得科學家們開始思考，是否可以通過基因工程改造這些細菌，讓他們來發(fā)揮癌癥治療作用。
近日，哥倫比亞大學的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表了題為：Chemokines expressed by engineered bacteria recruit and orchestrate antitumor immunity 的研究論文。
該研究將癌癥免疫學與基因工程相結(jié)合，將大腸桿菌改造成了靶向腫瘤的“細菌自殺小隊”，這一小隊由表達趨化因子CXCL16和CCL20的基因工程大腸桿菌組成，它們能夠激活和招募先天性抗腫瘤免疫反應(yīng)（由樹突狀細胞介導）和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)（由T細胞介導），從而發(fā)揮更好、更安全的癌癥免疫治療效果。這項研究標志著利用非致病性細菌來對抗癌癥的努力向前邁進了一大步。
腫瘤能夠利用多種機制主動排斥參與抗腫瘤免疫的免疫細胞。而目前克服這些腫瘤排斥信號的策略仍然十分有限，也就難以針對性進行治療。
近年來，合成生物學技術(shù)的進步，讓我們可以通過基因工程改造細胞或其他微生物進行腫瘤局部藥物遞送。之前有研究人員在細菌中構(gòu)建了一種同步裂解回路（Synchronized Lysis Circuit，SLC），這些細菌能夠在腫瘤內(nèi)定植，并在之后裂解，從而在腫瘤局部釋放治療藥物，發(fā)揮癌癥治療作用。
SLC工作原理
在這項新研究中，研究團隊將作為益生菌的大腸桿菌與同步裂解回路（SLC）相結(jié)合，設(shè)計了可在腫瘤內(nèi)釋放趨化因子（Chemokines）的基因工程大腸桿菌，以吸引適應(yīng)性免疫細胞進入腫瘤中。
不同的趨化因子能夠吸引不同類型的免疫細胞，并刺激它們做出特定反應(yīng)。趨化因子CXCL16能夠招募具有淋巴外歸巢潛力的活化T細胞，CXCL16及其受體CXCR6在產(chǎn)生抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用，是一種有潛力的癌癥治療靶點。然而，目前還沒有能夠特異性地將CXCL16遞送到腫瘤微環(huán)境以招募活化T細胞的方法。
在這項新研究中，研究團隊設(shè)計了表達人類趨化因子CXCL16激活突變體（hCXCL16K42A）的大腸桿菌，這一基因工程大腸桿菌在注射到小鼠體內(nèi)后，會在腫瘤內(nèi)定植，當在腫瘤內(nèi)達到一定數(shù)量后，就會觸發(fā)同步裂解回路（SLC），導致自身裂解，釋放其中的內(nèi)容物。進而招募CD8+T細胞，能夠在多個腫瘤小鼠模型中激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。
為了進一步增強治療效果，研究團隊構(gòu)建了表達另一種趨化因子CCL20的大腸桿菌，這一趨化因子能夠激活常規(guī)1型樹突狀細胞，這些被激活的樹突狀細胞能夠“吃掉”腫瘤細胞，并將這些腫瘤細胞的抗原呈遞給T細胞，T細胞能夠更好地識別出腫瘤細胞，從而發(fā)揮更好的腫瘤殺傷作用。
將表達兩種趨化因子hCXCL16K42A和CCL20的基因工程大腸桿菌聯(lián)合使用，可以招募參與腫瘤免疫反應(yīng)啟動和反應(yīng)階段的先天性免疫細胞（常規(guī)1型樹突狀細胞）和適應(yīng)性免疫細胞（CD8+T細胞），從而增強整體抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強治療效果。
在癌癥小鼠模型中，直接向腫瘤部位注射這些基因工程大腸桿菌，能夠在注射部位腫瘤以及沒有注射的遠端腫瘤誘導強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，此外，通過靜脈注射同樣有效。由于這些細菌只在腫瘤環(huán)境中定植，而且只有達到足夠數(shù)量才會在腫瘤內(nèi)裂解，因此，健康器官和組織中并沒有檢測到這些細菌的定植。
總的來說，該研究設(shè)計了表達趨化因子的大腸桿菌來激活和招募先天性抗腫瘤免疫反應(yīng)和適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，提供了一種癌癥免疫治療新策略。
研究團隊表示，將繼續(xù)對這一系統(tǒng)修補和優(yōu)化，為后續(xù)臨床試驗奠定基礎(chǔ)。研究團隊也將這種方法申請了專利，并授權(quán)給了GenCirq公司進行后續(xù)商業(yè)化開發(fā)。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
