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  夏麗敏與黃文杰等揭示肝癌轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，開發(fā)新聯(lián)合治療策略！
  
  2023-03-14 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  轉(zhuǎn)移仍然是肝細(xì)胞癌患者高死亡率的主要原因。目前，治療晚期HCC的主要藥物是多激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。遺憾的是，口服多激酶抑制劑的臨床療效有限。
  
  華中科技大學(xué)夏麗敏與黃文杰團(tuán)隊(duì)在Journal of Hepatology上發(fā)表了題為“FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2”的研究。該研究探討了ETV4在促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移中的作用，并探索ETV4介導(dǎo)的肝癌轉(zhuǎn)移的新聯(lián)合治療策略。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是一種高死亡率的惡性腫瘤，癌細(xì)胞易發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)HCC致難以治愈、死亡率極高。臨床數(shù)據(jù)顯示HCC轉(zhuǎn)移后對(duì)多數(shù)化療藥物耐藥，手術(shù)與放療亦無(wú)計(jì)可施。
  
  目前，治療晚期HCC的主要藥物是多激酶抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑。遺憾的是，口服多激酶抑制劑的臨床療效有限。然而，盡管有一些令人鼓舞的結(jié)果，只有20-30%的患者對(duì)免疫治療有反應(yīng)。因此，迫切需要鑒定出能夠篩查對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者的生物標(biāo)志物，開發(fā)針對(duì)不同亞型HCC的新的聯(lián)合策略。
  
  ETS轉(zhuǎn)錄因子是進(jìn)化上保守的轉(zhuǎn)錄因子家族，參與細(xì)胞的分化、增殖、發(fā)育和凋亡等生理活動(dòng)。ETV4在HCC的各個(gè)階段均被上調(diào)，且其表達(dá)水平與HCC患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)。ETV4通過激活幾個(gè)關(guān)鍵癌基因和相關(guān)信號(hào)通路，包括基質(zhì)金屬蛋白酶1 (MMP1)、尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)和Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。
  
  研究結(jié)果
  
  在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ETV4表達(dá)與肝癌TNM分期高、腫瘤分化差、微血管侵犯、預(yù)后差呈正相關(guān)。ETV4在HCC細(xì)胞中過表達(dá)可激活程序性死亡配體1 (PD-L1)和趨化因子(C-C motif)配體2 (CCL2)的表達(dá)，增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)和髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)的浸潤(rùn)，抑制CD8T細(xì)胞的積累。用慢病毒或CCR2抑制劑CCX872敲除CCL2可損傷EVT4誘導(dǎo)的TAMs 和MDSCs浸潤(rùn)和HCC轉(zhuǎn)移。
  
  此外，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19 (FGF19)/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4 (FGFR4)和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)/c-MET通過ERK1/2途徑共同上調(diào)ETV4的表達(dá)。此外，ETV4上調(diào)FGFR4表達(dá)，下調(diào)FGFR4，減少了ETV4增強(qiáng)的HCC轉(zhuǎn)移，形成了FGF19-ETV4-FGFR4正反饋環(huán)路。研究人員使用抗PD-L1聯(lián)合FGFR4抑制劑BLU-554或MAPK抑制劑曲美替尼顯著抑制FGF19-ETV4信號(hào)通路誘導(dǎo)的HCC轉(zhuǎn)移。
  
  研究意義
  
  總之，這項(xiàng)研究報(bào)告了ETV4在HCC細(xì)胞中增加PD-L1和趨化因子CCL2的表達(dá)，從而導(dǎo)致TAMs和MDSCs的積累以及CD8T細(xì)胞的抑制，從而促進(jìn)了HCC的轉(zhuǎn)移。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)抗PD-L1聯(lián)合FGFR4抑制劑BLU-554或MAPK抑制劑曲美替尼顯著抑制FGF19-ETV4信號(hào)通路介導(dǎo)的HCC轉(zhuǎn)移。這項(xiàng)臨床前研究將為肝癌患者開發(fā)新的聯(lián)合免疫治療策略提供理論基礎(chǔ)。
  
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