盡管小部分患者亞群受益于當(dāng)前的靶向策略或免疫治療，但吉西他濱仍然是胰腺癌(PC)治療的一線藥物。然而，吉西他濱耐藥普遍存在，危及長期生存。
2023年2月24日，蘭州大學(xué)焦作義團(tuán)隊在Gastroenterology（IF=34）在線發(fā)表題為“Targeting UBE2T potentiates gemcitabine efficacy in pancreatic cancer by regulating pyrimidine metabolism and replication stress”的研究論文，該研究結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)研究UBE2T對嘧啶代謝重塑的影響。該研究發(fā)現(xiàn)Ube2t缺失的自發(fā)性PC小鼠在吉西他濱治療后具有明顯的生存優(yōu)勢，臨床患者中Ube2t水平與吉西他濱耐藥呈正相關(guān)。在機(jī)制上，UBE2T催化RING1介導(dǎo)的p53泛素化，緩解RRM1和RRM2的轉(zhuǎn)錄抑制，導(dǎo)致不受約束的嘧啶生物合成和緩解復(fù)制應(yīng)激。此外，利用類器官進(jìn)行高通量化合物文庫篩選，發(fā)現(xiàn)五烯丙基葡萄糖(PGG)是一種有效的UBE2T抑制劑和吉西他濱增敏劑。吉西他濱和PGG聯(lián)合使用可降低PDX模型中的腫瘤生長，并延長自發(fā)性PC小鼠的長期生存期。
總之，該研究發(fā)現(xiàn)UBE2T介導(dǎo)的p53降解通過促進(jìn)嘧啶生物合成和緩解復(fù)制應(yīng)激賦予PC吉西他濱耐藥性。這項研究提供了通過靶向UBE2T來提高PC生存率的機(jī)會，并開發(fā)了一種有前途的吉西他濱敏化劑。
另外，2022年5月25日，蘭州大學(xué)焦作義、楊靖及蘭州華幟天成生物科技王琦共同通訊（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院秦龍、王龍、張俊昶、周輝年博士研究生為該文共同作者）在Science Advances在線發(fā)表題為“Therapeutic strategies targeting uPAR potentiate anti–PD-1 efficacy in diffuse-type gastric cancer”的研究論文，該研究將尿激酶型纖溶酶原激活物受體 (uPAR) 確定為 DGC 的潛在治療靶點。該研究開發(fā)了一種新型抗 uPAR 單克隆抗體，該抗體靶向 uPAR 的結(jié)構(gòu)域 II 和 III，并阻斷尿激酶型纖溶酶原激活劑與 uPAR 的結(jié)合。該研究使用細(xì)胞系來源的異種移植物和患者來源的異種移植物小鼠模型表明，抗 uPAR 和抗程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的組合通過多種機(jī)制顯著抑制腫瘤生長并延長生存期。此外，基于新型抗 uPAR 的 uPAR 嵌合抗原受體表達(dá) T 細(xì)胞可有效殺死 DGC 患者來源的類器官，并在已建立的小鼠模型中表現(xiàn)出生存益處，尤其是與 PD-1 阻斷療法聯(lián)合使用時?？傊?，該研究通過以獨特的方式靶向 uPAR，為 DGC 治療提供了一種新的可能性。
2021年5月14日，蘭州大學(xué)焦作義及Sun Hui共同通訊在Nature Communications在線發(fā)表題為“Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer”的研究論文，該研究報道HER2通過過度激活關(guān)鍵的HER2-SHCBP1-PLK1軸參與腫瘤發(fā)生，該軸驅(qū)動曲妥珠單抗敏感并在治療上具有針對性。這些發(fā)現(xiàn)表明異常的有絲分裂HER2-SHCBP1-PLK1軸是曲妥珠單抗敏感性的基礎(chǔ)，并提供了對抗胃癌的新策略。
胰腺癌(PC)是一種高度致命的惡性腫瘤，5年總生存率(OS)為10%。雖然新興的靶向療法或免疫療法，如larotrectinib和pembrolizumab，使一小部分患者受益，但FOLFIRINOX和吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案仍然是PC治療的主流。FOLFIRINOX與吉西他濱單藥治療相比具有更好的療效，但代價是毒性增加。以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案也廣泛用于PC的治療，特別是對于性能狀態(tài)較差的患者。
一項III期臨床試驗報告，nab-紫杉醇聯(lián)合吉西他濱可顯著提高轉(zhuǎn)移性PC患者的生存期。ESPAC-4研究和另一項III期臨床試驗顯示，吉西他濱+卡培他濱(中位OS: 28.0個月)或吉西他濱+ nab-紫杉醇(無病生存期:16.6個月)可提高切除PC患者的生存期，這表明這些基于吉西他濱的方案可能是輔助治療中不適合FOLFIRINOX的患者的選擇。此外，吉西他濱聯(lián)合nab-紫杉醇在新輔助治療中具有足夠的安全性和高R0切除率(85%)。然而，廣泛的吉西他濱耐藥仍然是一個挑戰(zhàn)，因為它發(fā)生在大多數(shù)接受治療的患者中，并危及長期生存。
吉西他濱耐藥的多種分子機(jī)制已被提出，包括異常核苷轉(zhuǎn)運、細(xì)胞凋亡和DNA修復(fù)。近期的研究發(fā)現(xiàn)嘧啶代謝重編程和復(fù)制應(yīng)激緩解也有助于吉西他濱耐藥。在吉西他濱耐藥的PC細(xì)胞中，從頭開始的嘧啶生物合成顯著增加，這意味著嘧啶代謝重編程與吉西他濱耐藥直接相關(guān)。此外，抑制嘧啶生物合成導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，這表明嘧啶代謝重編程誘導(dǎo)的復(fù)制應(yīng)激緩解賦予吉西他濱耐藥性。核糖核苷酸還原酶亞基M1 (RRM1)和M2 (RRM2)是嘧啶代謝的限速酶，它們維持dNTP池的穩(wěn)態(tài)，以有效地復(fù)制DNA。因此，進(jìn)一步研究RRM1-和RRM2介導(dǎo)的嘧啶代謝和復(fù)制應(yīng)激的調(diào)節(jié)機(jī)制對于克服吉西他濱耐藥是有價值的。
文章模式圖（圖源自Gastroenterology）
泛素偶聯(lián)酶E2T (UBE2T)是泛素化過程中的一種關(guān)鍵酶，對范可尼貧血途徑至關(guān)重要，并協(xié)調(diào)DNA鏈間交聯(lián)和停滯復(fù)制叉的修復(fù)。UBE2T在胃癌中的作用是通過泛素依賴降解而激活Wnt/β-catenin信號通路，并且UBE2T在多種實體腫瘤中過表達(dá)，特別是在PC中。生物信息學(xué)分析進(jìn)一步揭示了UBE2T與嘧啶代謝通路相關(guān)。因此，研究人員假設(shè)UBE2T可能作為嘧啶代謝和復(fù)制應(yīng)激的調(diào)節(jié)器，從而賦予PC吉西他濱抗性。
該研究發(fā)現(xiàn)UBE2T通過調(diào)節(jié)RRM1-和RRM2介導(dǎo)的嘧啶代謝重塑和復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)，是PC吉西他濱耐藥的驅(qū)動因素。UBE2T抑制劑和吉西他濱的聯(lián)合使用顯著降低了人PC類器官和PDX模型中的腫瘤生長，并顯著提高了自發(fā)PC小鼠的存活率。這項研究提供了一種有前景的治療策略，通過靶向UBE2T來對抗PC吉西他濱耐藥。
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