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  【Nature子刊】華盛頓大學(xué)王艇團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點(diǎn)
  
  2023-04-04 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院王艇教授在【Nature Genetics】上發(fā)表了一篇題為“Pan-cancer analysis identifies tumor-specific antigens derived from transposable elements"的文章。文章揭示研究人員在轉(zhuǎn)座因子（TEs)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的癌癥免疫治療新靶點(diǎn)。
  
  在該研究中，研究人員使用了癌癥基因組圖譜(TCGA), 這是一個(gè)包含超過2萬個(gè)癌癥樣本的數(shù)據(jù)庫(kù)，涵蓋33種不同的癌癥類型和675種癌細(xì)胞系。這篇論文主要討論了存在于人類基因組中但經(jīng)常處于休眠狀態(tài)的轉(zhuǎn)座因子。
  
  研究背景
  
  轉(zhuǎn)座因子，顧名思義，是可以將自身插入到其他基因中的DNA片段。由于轉(zhuǎn)座因子既能給基因組帶來新的遺傳物質(zhì)，在某些情況中又能像一個(gè)開關(guān)那樣啟動(dòng)或關(guān)閉某些基因，并常使基因組發(fā)生缺失、重復(fù)或倒位等DNA重排，所以它與生物演化有密切的關(guān)系，并可能與個(gè)體發(fā)育、細(xì)胞分化有關(guān)。
  
  經(jīng)典的例子是逆轉(zhuǎn)錄病毒，它將一些遺傳密碼整合到宿主的基因組中。在基因復(fù)制過程中，癌癥允許這些休眠的轉(zhuǎn)座因子重新獲得它們?cè)诎┘?xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)座力，并驅(qū)動(dòng)非典型轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)，這些轉(zhuǎn)錄物有時(shí)可以在腫瘤樣本中高度表達(dá)和廣泛共享。
  
  正因如此，研究人員在不同類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)98%的腫瘤中整合了轉(zhuǎn)座因子，并發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)錄物具有產(chǎn)生良性組織中不存在的新肽的潛力。這表明它帶來了一種針對(duì)不同癌癥類型腫瘤的新方法。
  
  研究過程
  
  研究團(tuán)隊(duì)首先開發(fā)了一個(gè)新的算法TEProF2（TE Promoter Finder 2），用于從轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中識(shí)別從轉(zhuǎn)座子開始拼接到基因的嵌合轉(zhuǎn)錄本（TE-gene chimeric transcripts，TETs）。
  
  然后，他們把TEProF2應(yīng)用到TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中的10357個(gè)腫瘤和729個(gè)病人正常組織樣本上，以全面剖析這些轉(zhuǎn)錄本在33種癌癥類型中的表達(dá)。
  
  后續(xù)通過分析TETs在GTEx中11686個(gè)正常組織樣本中的表達(dá)，篩選出2297個(gè)癌細(xì)胞特異的TE-基因嵌合轉(zhuǎn)錄本（tumor-specific TE-gene chimeric transcripts，TS-TETs）。這些轉(zhuǎn)錄本中有1068個(gè)被預(yù)測(cè)能編碼嵌合蛋白或移碼突變蛋白（tumor-specific TE-gene chimeric proteins，TS-TEPs）。因?yàn)檫@些蛋白是腫瘤特定轉(zhuǎn)錄本所翻譯的，因此它們具有可以作為免疫療法靶標(biāo)的極大潛能。
  
  隨后，研究團(tuán)隊(duì)利用CPTAC提供的腫瘤蛋白質(zhì)譜數(shù)據(jù)成功確認(rèn)TS-TEPs在乳腺癌和卵巢癌腫瘤樣本中的存在。此外，他們利用4個(gè)細(xì)胞系生成HLA-pulldown質(zhì)譜數(shù)據(jù)，并從中識(shí)別到來自TS-TEPs的抗原。
  
  除了被呈遞為抗原來激活免疫反應(yīng)外，轉(zhuǎn)座子與膜蛋白的嵌合蛋白可以標(biāo)記在癌細(xì)胞外表面，從而作為免疫或靶向療法針對(duì)的對(duì)象。作者利用了質(zhì)譜、商業(yè)可購(gòu)以及定制抗體來評(píng)估膜結(jié)合TS-TEPs的存在。
  
  一項(xiàng)針對(duì)癌癥的分析發(fā)現(xiàn)了減少腫瘤的癌癥靶點(diǎn)
  
  研究意義
  
  綜上所述，該研究通過開發(fā)新的算法，從大數(shù)據(jù)中深入剖析了TE基因嵌合轉(zhuǎn)錄本在33種不同癌癥類型的表達(dá)，強(qiáng)調(diào)了它們作為癌癥靶點(diǎn)的可能性，并為免疫療法及腫瘤疫苗開發(fā)提供了大量可針對(duì)的潛在靶標(biāo)。
  
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