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  廈門大學(xué)劉文/葉峰團(tuán)隊揭示促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展的新機(jī)制
  
  2023-04-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室劉文課題組與廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院葉峰課題組聯(lián)合在【The EMBO Journal】雜志上發(fā)表了一篇題為“CircPVT1 promotes ER-positive breast tumorigenesis and drug resistance by targeting ESR1 and MAVS”的文章，該研究揭示了環(huán)狀RNA CircPVT1在ERα陽性的乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)，并且在基因轉(zhuǎn)錄激活和抑制中的雙重功能共同促進(jìn)了ERα陽性的乳腺癌的發(fā)生。
  
  研究背景
  
  乳腺癌雌激素受體（ER）陽性亞型約占所有乳腺癌亞型的70%，其重要的起始因素之一是雌激素的紊亂導(dǎo)致大量雌激素/ER靶基因的異常表達(dá)，這與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞代謝等有關(guān)。ER包括ERα和ERβ，阻斷ER自身和ER通路上游或下游的治療被稱為內(nèi)分泌治療，這是ER陽性乳腺癌重要和獨(dú)特的治療方法。迄今為止，已經(jīng)開發(fā)出了幾種內(nèi)分泌治療方法。然而，由于原發(fā)性耐藥，一些ER陽性乳腺癌患者無法從內(nèi)分泌治療中獲益。
  
  環(huán)狀RNA（circRNAs）在多種組織中高度豐富、存在并動態(tài)表達(dá)。CircRNAs在許多疾病中表現(xiàn)出不同的表達(dá)模式，例如癌癥。近年來，越來越多的circRNAs被證明與許多生物過程和疾病高度相關(guān)。而且，一些circRNAs在ERα陽性乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)。然而，這些高表達(dá)的circRNAs是否以及如何在ERα陽性乳腺癌中發(fā)揮作用尚不清楚。在這里，研究人員報告了其中一個circRNAs，即circPVT1，在ERα陽性乳腺癌細(xì)胞系和臨床乳腺腫瘤樣本中高度表達(dá)，這增強(qiáng)了ESR1系列mRNA穩(wěn)定性通過海綿miR-181a-2-3p增強(qiáng)雌激素/ERα靶基因的激活和細(xì)胞生長。同時，circPVT1直接與MAVS相互作用，抑制RIGI和MAVS復(fù)合物的形成，抑制I型干擾素和ISG的激活以及抗腫瘤免疫。正如預(yù)期的那樣，靶向circPVT1抑制ERα陽性乳腺癌細(xì)胞的生長和腫瘤發(fā)生，并克服內(nèi)分泌治療抵制。
  
  研究過程
  
  該研究首先對ERα陽性乳腺癌細(xì)胞系MCF7進(jìn)行了circRNA測序。并進(jìn)行細(xì)胞增殖實(shí)驗確定對乳腺癌細(xì)胞生長起關(guān)鍵作用的環(huán)狀RNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CircPVT1在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)。為了進(jìn)一步測試circPVT1對體內(nèi)腫瘤生長的影響，使用MCF7細(xì)胞進(jìn)行了異種移植實(shí)驗，并使用4T1細(xì)胞進(jìn)行了同種異體移植實(shí)驗。結(jié)果表明，circPVT1的敲低顯著減弱了腫瘤發(fā)生。CircPVT1起源于PVT1的第二個外顯子，長度為410個堿基對（bps），多聚體分析結(jié)果表明，circPVT1在很大程度上與無核糖體級分相關(guān)，表明它是一種非編碼RNA。數(shù)據(jù)表明，circPVT1是一種外顯子circRNA，穩(wěn)定地定位在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。通過敲低MCF7細(xì)胞中的circPVT1進(jìn)行RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)circPVT1在MCF7細(xì)胞衍生的異種移植物中被敲低時，代表性基因（如TFF1，PGR和GREB1）的表達(dá)受到顯著抑制。綜上，數(shù)據(jù)表明circPVT1激活雌激素/ ERα靶基因以促進(jìn)ERα陽性乳腺腫瘤發(fā)生。
  
  為了研究circPVT1如何調(diào)節(jié)雌激素/ERα靶基因，研究人員構(gòu)建競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)分析表明 circPVT1 通過競爭結(jié)合 miR-181a-2-3p 穩(wěn)定 ESR1 mRNA，從而促進(jìn) ERα 蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn) ERα 下游靶基因的表達(dá)。ERα 靶基因激活與細(xì)胞周期、細(xì)胞生長、代謝和耐藥等密切相關(guān)。另外，circPVT1 負(fù)調(diào)控了 I 型干擾素相關(guān)基因的表達(dá)。數(shù)據(jù)還表明，circPVT1與RIGI競爭與MAVS結(jié)合，從而抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和I型IFN和ISGs表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。
  
  研究意義
  
  circPVT1在乳腺癌細(xì)胞和臨床樣本中的上調(diào)及其在ERα陽性乳腺癌中的重要作用促使研究人員研究circPVT1是否可以作為潛在的治療靶點(diǎn)。根據(jù)這個思路，研究人員設(shè)計了靶向 circPVT1 的反義寡核苷酸藥物（Anti-sense oligonucleotides，ASO）數(shù)據(jù)表明，ASO靶向circPVT1在抑制ERα陽性乳腺癌細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)生方面與氟維司群一樣有效，并且可以克服內(nèi)分泌治療耐藥性。
  
  本研究揭示了circPVT1在基因轉(zhuǎn)錄激活和抑制中的雙重功能共同促進(jìn)ERα陽性乳腺癌的發(fā)展。ASO靶向circPVT1可有效抑制ERα陽性乳腺腫瘤生長，為乳腺癌的治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)和聯(lián)合治療策略。
  
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