我國(guó)科學(xué)家撥開(kāi)阿爾茨海默癥治療迷霧
2023-04-11
來(lái)源：文匯報(bào)
被稱為“記憶橡皮擦”的阿爾茨海默癥（AD），至今缺乏有效治療藥物，問(wèn)題出在哪兒？是科學(xué)界對(duì)它的現(xiàn)有認(rèn)知有偏差嗎？是否需要“轉(zhuǎn)向”？當(dāng)全球?qū)W術(shù)界處于困惑時(shí)，來(lái)自上?？茖W(xué)家的一篇論文撥開(kāi)迷霧，為AD治療與藥物研發(fā)指明了方向。昨天深夜，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《神經(jīng)元》發(fā)表了這篇具有里程碑意義的論文。
為找AD病因，論文通訊作者陳椰林2015年回國(guó)后來(lái)到位于張江的中國(guó)科學(xué)院生物與化學(xué)交叉中心，心無(wú)旁騖地堅(jiān)持了六年。這是他六年來(lái)在這一研究方向上發(fā)表的一篇論文?！霸诎柎暮ＤY這類未被滿足的醫(yī)療需求中，蘊(yùn)藏著許多重要科學(xué)問(wèn)題，需要我們潛心去揭開(kāi)謎底?！?/span>
99%散發(fā)性AD與1%家族遺傳AD，病因一致嗎？
阿爾茨海默癥之所以造成老年人大腦認(rèn)知記憶能力衰退，是因?yàn)榇竽X中淀粉樣斑塊累積越來(lái)越多。清除淀粉樣斑塊，也是過(guò)去幾十年AD治療與藥物研發(fā)的主流策略。但殘酷的現(xiàn)實(shí)是，在百億計(jì)的研發(fā)投入后，人類仍沒(méi)有開(kāi)發(fā)出有效的AD治療藥物——現(xiàn)有藥物或僅能暫緩疾病進(jìn)程，或毒副作用較大。因此，學(xué)術(shù)界對(duì)這一策略的質(zhì)疑越來(lái)越多。
“或許，我們對(duì)AD機(jī)理的認(rèn)識(shí)就是錯(cuò)的？”這個(gè)問(wèn)題也困擾著多年從事腦疾病藥物研發(fā)的陳椰林。抱著“要從源頭上弄明白”的想法，他從美國(guó)來(lái)到上海，在中科院生物化學(xué)與交叉中心建立起實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)始了抽絲剝繭般的探尋。
“僅約占1%的家族遺傳性AD患者早在40歲左右就會(huì)發(fā)病，而99%左右的散發(fā)性AD患者發(fā)病則在70歲之后?！标愐纸忉專诖竽X中，γ分泌酶是一把鋒利的“剪刀”，可以對(duì)淀粉樣蛋白前體進(jìn)行“裁剪”生成淀粉樣蛋白。如果剪切發(fā)生異常，就會(huì)加速產(chǎn)生淀粉樣蛋白，而若清理不及時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生淀粉樣斑塊。這些斑塊在腦細(xì)胞內(nèi)外累積多了，就會(huì)造成腦細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致阿爾茨海默癥。
目前，科學(xué)家已經(jīng)知道，家族遺傳性AD患者或是淀粉樣蛋白前體的基因發(fā)生突變，或是γ酶“剪刀”基因出現(xiàn)變異。而散發(fā)性AD患者的較大風(fēng)險(xiǎn)因子卻是一種名為E4的載脂蛋白。
學(xué)界較大的質(zhì)疑在于，目前的“清除淀粉樣斑塊”策略，來(lái)自于家族遺傳性AD的研究，它是否適用于散發(fā)性AD患者？這是不是導(dǎo)致AD治療與新藥研發(fā)失敗的“罪魁”？
“所以，弄清這兩種AD致病機(jī)理之間的關(guān)系，就成了撥開(kāi)迷霧的關(guān)鍵?！标愐终f(shuō)，這個(gè)問(wèn)題看似簡(jiǎn)單，其實(shí)非常復(fù)雜。因?yàn)棣妹高@把“剪刀”能“剪切”100多種分子，載脂蛋白E4也“身兼多職”。于是，理清這團(tuán)亂麻就成了他這六年來(lái)重要的任務(wù)。
清除淀粉樣斑塊，AD藥物研發(fā)策略沒(méi)有錯(cuò)
功夫不負(fù)有心人，經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次峰回路轉(zhuǎn)，陳椰林終于發(fā)現(xiàn)，原來(lái)兩種AD有著相通的致病機(jī)理，淀粉樣斑塊也是引起散發(fā)性AD的致病機(jī)理。
中科院生物化學(xué)與交叉中心主任袁鈞瑛教授認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)闡明了兩種不一樣的阿爾茨海默癥的內(nèi)在聯(lián)系，對(duì)解決目前學(xué)界的爭(zhēng)議有很大幫助，也為AD治療與藥物研發(fā)指明了方向?！渡窠?jīng)元》雜志審稿人表示，這項(xiàng)工作“將引發(fā)該領(lǐng)域?qū)Ξ?dāng)前關(guān)于γ分泌酶及其在AD中作用的重新思考”。
已有研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E4還有兩個(gè)非常相似的異構(gòu)體“兄弟”：載脂蛋白E2和E3。正常人一般攜帶E3，如果攜帶有E2，患AD的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)顯著降低。人群中約有14%攜帶有E4，若一個(gè)人基因中帶有兩個(gè)E4拷貝，罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)飆升十倍。
這“三兄弟”的差別只有1-2個(gè)氨基酸，為何會(huì)對(duì)AD有如此不同的影響？陳椰林研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，原來(lái)E2對(duì)γ酶“剪刀”具有較強(qiáng)的抑制性，這使得淀粉樣斑塊無(wú)從產(chǎn)生，而E3的抑制能力稍弱，E4則對(duì)γ酶完全沒(méi)有抑制能力。
“這樣一來(lái)，我們可以清楚地看到，兩種AD的致病機(jī)理從本質(zhì)上是一致的?！标愐终f(shuō)，這意味著清除淀粉樣斑塊的治療策略沒(méi)有錯(cuò)，但清除斑塊的路徑卻可以見(jiàn)仁見(jiàn)智。
在實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，如果用化學(xué)小分子直接抑制γ酶“剪刀”，可能引起較大毒副作用，而載脂蛋白E卻能精準(zhǔn)地只對(duì)在腦細(xì)胞區(qū)域活動(dòng)的γ酶“剪刀”起作用?！霸谛∈篌w內(nèi)，我們看到它們直奔目標(biāo)而去，非常專一?！标愐终f(shuō)，這或許可為AD藥物研發(fā)提供更好的靶標(biāo)方向，因?yàn)楝F(xiàn)有藥物只能清除腦細(xì)胞外的淀粉樣斑塊，而載脂蛋白卻能進(jìn)入細(xì)胞，清除細(xì)胞內(nèi)同樣有毒性的淀粉樣蛋白。
六年厚積薄發(fā)，產(chǎn)出高質(zhì)量成果
八年前，在陳椰林選擇去哪里做研究時(shí)，袁鈞瑛提出的“要潛心于未被滿足的醫(yī)療需求的基礎(chǔ)研究”吸引了他。目前全球有超過(guò)5000萬(wàn)AD患者，因AD死亡人數(shù)逐年上升，甚至有超過(guò)傳染病、腫瘤等疾病的趨勢(shì)。通過(guò)基礎(chǔ)研究，從根本上解答AD的致病機(jī)理，將可為AD治療帶來(lái)無(wú)法估量的巨大影響。
來(lái)到隸屬于中科院上海有機(jī)所的交叉中心后，這里嚴(yán)謹(jǐn)而寬松的學(xué)術(shù)氛圍，讓陳椰林感到自己作出了“幸運(yùn)的選擇”。為了讓優(yōu)秀年輕科學(xué)家心無(wú)旁騖做研究，袁鈞瑛默默承擔(dān)了許多壓力。她認(rèn)為，人才引進(jìn)之后，就要選擇信任，“只有他們自己樂(lè)于探索，才能真正產(chǎn)出優(yōu)秀成果”。交叉中心每?jī)芍荛_(kāi)一次研究組長(zhǎng)例會(huì)，會(huì)上，大家都會(huì)聊自己的研究進(jìn)度，也會(huì)七嘴八舌相互提問(wèn)、給建議。
“在這種氛圍下，沒(méi)有人會(huì)想要‘躺平’?！标愐终f(shuō)，經(jīng)過(guò)前期積累，高質(zhì)量論文將會(huì)持續(xù)產(chǎn)出，他希望這些基礎(chǔ)研究成果可以在推進(jìn)新藥研發(fā)的道路上盡快發(fā)揮作用。
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