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  同濟(jì)大學(xué)毛志勇團(tuán)隊(duì)揭示三陰性乳腺癌進(jìn)展及治療關(guān)鍵機(jī)制
  
  2023-04-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院毛志勇教授研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Cancer》期刊上發(fā)表了一篇題為“Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer”的文章。該研究揭示了去泛素酶 USP15 與 PARP1 相互作用并去泛素化以促進(jìn)其穩(wěn)定性，從而刺激 DNA 修復(fù)、基因組穩(wěn)定性和 TNBC 細(xì)胞增殖。并發(fā)現(xiàn)雌激素受體 (ER)、孕激素受體 (PR) 和人表皮生長因子受體 2 (HER2) 通過不同機(jī)制抑制 USP15 介導(dǎo)的 PARP1 穩(wěn)定。TNBC 中這三種受體的特異性缺失導(dǎo)致高 PARP1 表達(dá)，堿基切除修復(fù)和女性 TNBC 細(xì)胞存活率增加。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌是指癌組織免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均為陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌因預(yù)后極差被稱為“乳腺癌之王”，晚期三陰性乳腺癌的5年生存率僅為11%。目前還沒有特有的針對(duì)三陰性乳腺癌的治療指南。因此其治療一般按乳腺癌常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。治療藥物有戈沙妥珠單抗等。
  
  聚合酶 1 (PARP1) 是存在于真核細(xì)胞中催化聚ADP核糖化的細(xì)胞核酶, 它參與的聚ADP核糖化是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)翻譯后的重要修飾方式之一。PARP-1在DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。PARP-1的缺失使細(xì)胞對(duì)DNA損傷因子易感，可能參與腫瘤的發(fā)生。體外和體內(nèi)研究表明抑制PARP-1則可降低DNA修復(fù)功能，增強(qiáng)放療和化療對(duì)腫瘤的治療效果。
  
  聚合酶 1 (PARP1) 對(duì)于多種癌癥的進(jìn)展至關(guān)重要。然而，PARP1 是否以及如何穩(wěn)定以促進(jìn)三陰性乳腺癌 (TNBC) 的基因組穩(wěn)定性仍然未知。
  
  研究過程
  
  研究團(tuán)隊(duì)首先通過去泛素化酶文庫篩選發(fā)現(xiàn)USP15能夠與PARP1發(fā)生蛋白間相互作用。進(jìn)一步的研究揭示USP15可直接與PARP1互作并去泛素化PARP1，從而增強(qiáng)PARP1的蛋白穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)BER修復(fù)及基因組穩(wěn)定性，終有利于腫瘤細(xì)胞生長。
  
  之后通過研究，團(tuán)隊(duì)成員又發(fā)現(xiàn)：與Non-TNBC相比，PARP1在TNBC中的過量表達(dá)尤為明顯。為理解USP15-PARP1軸是否在TNBC中受到了特異性的調(diào)控，團(tuán)隊(duì)成員進(jìn)一步探索了ER、PR及HER2對(duì)USP15-PARP1軸的潛在調(diào)控作用。通過深入的機(jī)制研究顯示：ER可抑制USP15轉(zhuǎn)錄，PR可抑制USP15去泛素化酶酶活，而HER2則可通過干擾USP15與PARP1之間的相互作用從而干擾USP15-PARP1信號(hào)軸，終導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)于PARP抑制劑Olaparib（奧拉帕利）的敏感性降低。
  
  研究意義
  
  綜上，USP15能與PARP1發(fā)生蛋白間相互作用，終有利于腫瘤細(xì)胞生長。這一發(fā)現(xiàn)提示USP15將成為腫瘤治療的新的突破口。并且，ER、PR及HER2對(duì)USP15-PARP1軸存在潛在的調(diào)控作用。這一發(fā)現(xiàn)既闡釋了TNBC患者對(duì)奧拉帕利更敏感的分子原因，又為未來進(jìn)一步擴(kuò)大奧拉帕利的適用范圍奠定了理論基礎(chǔ)。
  
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