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上海交通大學(xué)研究:花生四烯酸通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展
2023-04-19
來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
近日,上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院徐慶、薛寒冰和上海交通大學(xué)上海市腫瘤研究所張雪莉、張志剛、李軍等人近日在《Nature Communications》發(fā)表研究文章,闡明了FADS1-AA軸通過調(diào)節(jié)革蘭氏陰性菌的腸道微生態(tài)促進(jìn)CRC發(fā)展的新機(jī)制,揭示了腫瘤細(xì)胞和腸道微生態(tài)學(xué)間復(fù)雜的相互作用,并提示FADS1-AA軸或可作為CRC治療的潛在靶點(diǎn)。
研究背景
花生四烯酸是人體大腦和視神經(jīng)發(fā)育的重要物質(zhì),對(duì)提高智力和增強(qiáng)視敏度具有重要作用。花生四烯酸具有酯化膽固醇、增加血管彈性、降低血液粘度,調(diào)節(jié)血細(xì)胞功能等一系列生理活性?;ㄉ南┧釋?duì)預(yù)防心血管疾病、糖尿病和腫瘤等具有重要功效。
高純度的花生四烯酸是合成前列腺素,血栓烷素和白細(xì)胞三烯等二十碳衍生物的直接前體,這些生物活性物質(zhì)對(duì)人體心血管系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)具有十分重要的作用。
AA同時(shí)顯示出促腫瘤和抗腫瘤的活性。一方面,AA可能是一種凋亡信號(hào),可以調(diào)節(jié)凋亡過程。另一方面,AA也會(huì)代謝產(chǎn)生PGs, 特別是PGE2被累積并促進(jìn)炎癥和癌癥的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),AA促進(jìn)了AOM/DSS和腸道特異性小鼠的CRC的啟動(dòng)和進(jìn)展。相反,外源性AA在體外和皮下腫瘤中沒有明顯的促增殖作用。這些不一致的結(jié)果表明在CRC中通過AA促進(jìn)腫瘤的特殊調(diào)節(jié)機(jī)制。
研究過程
眾所周知,結(jié)直腸癌(CRC)患者的腸道微生物群落會(huì)發(fā)生明顯的改變。大腸桿菌、糞腸桿菌和核酸鐮刀菌在CRC組織中明顯增加。腸道微生態(tài)的這些變化對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和化療抵抗至關(guān)重要。然而,這些特定的腸道微生物是如何在CRC組織中定植和傳播的,目前尚不清楚。一般來說,結(jié)腸細(xì)胞的代謝會(huì)塑造微生物群。代謝物可能是腫瘤和微生物組之間信息交流的主要媒介。已知的代謝物,如丁酸和短鏈脂肪酸,可以調(diào)節(jié)腸道微生物群落。
研究團(tuán)隊(duì)確定了CRC細(xì)胞中的FADS1-AA軸,通過創(chuàng)造一個(gè)高AA微環(huán)境來調(diào)節(jié)富含革蘭氏陰性菌的腸道微生態(tài)。豐富的革蘭氏陰性菌微生態(tài)加速了AA轉(zhuǎn)化為前列腺素E2,終促進(jìn)了CRC腫瘤的發(fā)生。
研究意義
總之,研究表明,炎癥誘導(dǎo)或自發(fā)結(jié)直腸癌(CRC)小鼠中,花生四烯酸(AA)喂養(yǎng)促進(jìn)CRC腫瘤(而非皮下移植瘤)進(jìn)展。CRC細(xì)胞上調(diào)Delta-5去飽和酶(FADS1)并增加內(nèi)源性AA合成,敲低FADS1或清除腸道革蘭氏陰性菌則可抑制CRC腫瘤生長(zhǎng)。
機(jī)制上,CRC中的FADS1為革蘭氏陰性菌創(chuàng)造了富含AA的微環(huán)境,革蘭氏陰性菌反過來激活CRC的TLR4/MYD88通路,增強(qiáng)AA向前列腺素E2的代謝并促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖。此外,CRC患者癌組織FASD1表達(dá)升高,且FASD1高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。
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