阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）是常見的神經(jīng)退行性疾病，可影響大腦認(rèn)知、記憶能力。目前AD致病機制的認(rèn)知多來源于對家族遺傳性AD（fAD）的研究。淀粉樣前體蛋白（APP）和γ分泌酶的酶切活性中心（PS1和PS2）的一些突變加速淀粉樣斑塊的形成，終導(dǎo)致fAD。但fAD僅占所有AD的～1%，另外～99%是非家族遺傳性的散發(fā)性AD（sAD）。sAD患者并不攜帶導(dǎo)致fAD的APP或者PS1/2突變。
載脂蛋白E4（ApoE4）是sAD較大的風(fēng)險因子。約有14%的人攜帶至少一個ApoE4基因。攜帶兩個ApoE4拷貝的人與攜帶正常ApoE3的人相比，患AD的風(fēng)險增加十倍，并且患病年齡提前至70歲之前，病患程度也大大增加。而ApoE2卻能顯著降低AD的發(fā)病風(fēng)險。雖然對AD的影響截然不同，但ApoE2，ApoE3和ApoE4的氨基酸序列僅有1-2個位點的不同。
但目前并不清楚為什么同一基因編碼的不同ApoE異構(gòu)體在AD進程中發(fā)揮著截然相反的影響。sAD風(fēng)險基因ApoE與fAD致病基因APP和PS1/2之間是否有功能上的聯(lián)系也是不清楚的。
近日，中科院上海有機所生物與化學(xué)交叉研究中心陳椰林課題組在 Cell 子刊 Neuron 上發(fā)表了題為：Differential and substrate-specific inhibition of γ-secretase by the C-terminal region of ApoE2, ApoE3 and ApoE4 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了非家族遺傳性阿爾茨海默病的致病風(fēng)險因子ApoE4與家族遺傳性阿爾茨海默病致病機理之間的關(guān)系，并提供了一個潛在的阿爾茨海默病治療方法。
在這項研究中，陳椰林課題組發(fā)現(xiàn)，ApoE異構(gòu)體帶來的致病風(fēng)險與其直接特異性抑制APP的γ剪切活性相關(guān)，提出了ApoE異構(gòu)體改變AD風(fēng)險的新理論。具有保護作用的ApoE2具有較強的抑制活性，而增加患病風(fēng)險的ApoE4則失去了該活性，因此兩者在AD疾病進程中功能截然不同。該理論首次將fAD的致病基因和sAD的風(fēng)險基因從功能上直接聯(lián)系在一起，提示APP的γ酶切異常是fAD和sAD共同的致病原因。
有趣的是，陳椰林課題組發(fā)現(xiàn)，ApoE是通過其C末端抑制了APP的γ酶切，但是ApoE三種異構(gòu)體僅在N末端有1或2個氨基酸位點的差異，在C末端是完全相同的。那么完全相同的C端連接上略有不同的N端之后為什么活性就不一樣了呢？
后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在全長蛋白中，C端活性受到N端抑制。結(jié)合前人關(guān)于ApoE結(jié)構(gòu)的研究，這可能是因為ApoE4的N端與C端通過鹽橋相互作用，離得更近，故而N端對C端的抑制更強；而ApoE2的N端與C端沒有鹽橋，離得更遠，因此N端對C端的抑制較弱；所以ApoE2抑制APP γ酶切的活性要強于ApoE4。當(dāng)然這一猜想還有賴于后續(xù)原子尺度的解析進行驗證。
ApoE與APP相互作用
AD患者大腦中的核心病理特征是存在大量由β淀粉樣蛋白（Aβ）組成的淀粉樣斑塊。目前，臨床上已經(jīng)證明使用Aβ抗體清除淀粉樣板塊可以部分緩解AD的疾病進程，但是該類型療法的治療效果非常有限。有一種可能性是因為，目前的抗體治療僅僅能清除已經(jīng)從細(xì)胞中分泌出來的Aβ及其在細(xì)胞外聚集而成的淀粉樣斑塊。實際上有證據(jù)表明細(xì)胞內(nèi)的Aβ也具有毒性，抗體治療還無法觸達此類Aβ。
陳椰林課題組的這些研究發(fā)現(xiàn)ApoE活性區(qū)域以高特異性的方式從源頭抑制腦細(xì)胞內(nèi)Aβ的生成，并且精準(zhǔn)定位于神經(jīng)元以及淀粉樣斑塊周邊的Aβ高發(fā)區(qū)域，達到減少淀粉樣斑塊的目的。
ApoE的活性區(qū)域減少淀粉樣斑塊
此外，該研究提示抑制γ分泌酶可以作為治療sAD的方法。但是γ分泌酶的底物不只是APP，還有100多種不同的底物，現(xiàn)有γ分泌酶抑制劑會無差別地抑制所有底物的γ剪切。由于有一些γ底物具有重要的生理功能，抑制其剪切會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。故而此類γ分泌酶抑制劑的開發(fā)目前已經(jīng)陷入停頓。然而ApoE的活性區(qū)域?qū)Ζ梅置诿傅囊种剖蔷哂械孜镞x擇性的，它選擇性地抑制APP的γ剪切，卻不抑制其它一些重要蛋白的γ剪切，比如Notch。因此，該活性區(qū)域，或者是模擬其活性的其他分子就具有理論上治療AD的潛力。這可能成為開發(fā)AD療法的全新方向。
ApoE2、ApoE3和ApoE4對γ分泌酶的差異化和底物特異性抑制
中科院上海有機所生物與化學(xué)交叉研究中侯祥龍博士和博士生張雪馨為該論文共同作者，陳椰林研究員和耿泱副研究員為該論文共同通訊作者。該工作得到了交叉中心張在榮研究員和王文元研究員的協(xié)助和支持。該項研究受到了中國科學(xué)院和上海市科技重大專項基金的資助支持。
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