健康的陰道菌群以乳桿菌為主；在這張覆蓋上皮細胞的插圖中，轉(zhuǎn)移到許多細菌物種的混合體——包括Gardnerella細菌——會導致細菌性陰道病。圖片來源：PNAS
《美國科學院院報》（PNAS）近日刊登文章《Microbiome insights open new avenues to treat HPV》稱，研究病毒與宮頸微生物之間的關系，或可治療宮頸癌。
據(jù)《PNAS》報道，事實證明，某些微生物菌群特別擅長對抗HPV（人乳頭瘤病毒），而其他某些菌群（包括與陰道炎相關聯(lián)的細菌群落），則會幫助病毒侵入受損的子宮頸上皮細胞。因此，利用發(fā)現(xiàn)于子宮頸部的微生物菌群，研究人員正在努力制定針對微生物組的局部治療方案。比如，通過陰道內(nèi)給藥的方式，防止新的HPV在此處感染滯留，造成持續(xù)感染。
宮頸癌是一種常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，主要發(fā)生于宮頸部位，通常是由某些高危型別的HPV病毒引起的。在大多數(shù)情況下，這種感染不會引起任何癥狀，并可能長期存在于人體內(nèi)。然而，如果持續(xù)感染，這些HPV病毒可能導致宮頸細胞異化，進而形成癌前病變和宮頸癌。
目前市面上的HPV疫苗可以預防多種高危型HPV病毒的感染，降低宮頸癌發(fā)生風險，但對已感染的患者，則無計可施。
《PNAS》文章稱，根據(jù)美國疾病控制與預防中心（CDC）的報告，目前有4200萬美國人感染了HPV，預計2023年還會有1300萬人被診斷出感染HPV。五分之四的女性都有可能在生命某個時候感染此病毒，雖然90%的感染在2年內(nèi)會自行消失，但對于剩下10%，醫(yī)生也無法治愈，而持續(xù)感染引起的細胞變化導致了90%以上的宮頸癌，以及頭頸部、喉嚨等其他身體部位發(fā)生癌變。
現(xiàn)在，通過觀察病毒和與其相關的微生物菌群之間的關系，人類看到了治療HPV持續(xù)感染的曙光。
尋找合適的菌群
Danielle Sepulveres依然記得她第一次得知自己感染HPV時的恐懼。據(jù)《PNAS》文章，當時Sepulveres剛大學畢業(yè)，在安靜的工作間里，她接到了醫(yī)生的電話，醫(yī)生緩慢且平靜地告訴她：“你的子宮頸抹片檢查出現(xiàn)異常，你可能感染了HPV，在嚴重情況下會導致宮頸癌?！?/span>
幾天后，活檢證實Sepulveres有侵襲性HPV和宮頸上皮細胞的癌前變化。接下來的兩年里，每隔4-6周，她都會去醫(yī)院復查感染情況，同時冷凍和切除癌前組織。在2006年，她的病毒檢測呈陰性。自那以后，她每年都要接受一次隨訪檢查，每次檢查都讓她感到緊張。
紐約大學格羅斯曼醫(yī)學院（NYU Grossman School of Medicine）生物學家Mykhaylo Usyk解釋說，在放大鏡下觀察，宮頸看起來像一個遙遠的星球。它是圓形光滑的，呈粉紅色，在宮頸中心有一個火山口，它是通向子宮的緊密收縮的門。在這個“遙遠的星球”上，有一個復雜的細菌生態(tài)系統(tǒng)，它包括桿狀的乳酸菌屬（Lactobacillus）等物種。健康的陰道菌群以乳酸菌屬為主；而多種細菌混合可能會導致菌群失衡，臨床上稱之為“細菌性陰道病”，或BV（bacterial vaginosis，引起陰道細菌性感染的菌群）的不適癥狀。這種“多微生物狀態(tài)”也增加了感染某些性傳播疾病的風險，比如HPV。
2020年，Usyk與美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院（Albert Einstein College of Medicine）的科學家Robert D. Burk合作，研究陰道-宮頸菌群的變化如何導致持續(xù)的HPV感染。他們使用了哥斯達黎加一項大型隨機HPV疫苗試驗的縱向數(shù)據(jù)。該試驗包括273名未接種疫苗的HPV感染婦女。Usyk和Burk分析了273名女性的細菌群落，發(fā)現(xiàn)她們的微生物組分為四種不同類型：兩種以乳酸菌屬為主，一種以陰道嗜血桿菌（Gardnerella）為主，還有一種特征是多種細菌物種混合。事實證明，具有陰道嗜血桿菌主導的微生物組的女性，比其他組的女性更有可能出現(xiàn)持續(xù)性HPV感染，導致癌前病變。根據(jù)2020年的研究，某些BV相關細菌也可能加大持續(xù)性HPV感染的風險。
“我們發(fā)現(xiàn)，從BV相關的細菌入手，可以看出HPV感染情況。”Usyk說。在后續(xù)研究中，Usyk和Burk評估了來自哥斯達黎加試驗，和其他機構(gòu)的數(shù)千名女性的多種婦科拭子。他們發(fā)現(xiàn)，在BV細菌樣本中，一種名為“白細胞介素-1β”的炎癥信號分子很明顯地升高，且它會召集免疫細胞聚集在感染部位。這表明，BV細菌可能通過引起機體免疫反應，促進HPV感染的持續(xù)發(fā)展。且癌癥通常被認為是一種炎性疾病，被證明：那些白細胞介素-1β水平升高的女性，患有持續(xù)性HPV感染的風險約為正常人的300倍?！斑@個結(jié)論有助于更深入地理解BV細菌、HPV和癌癥之間的關系，并為預防和治療這些疾病提供了新的思路和方向?！薄禤NAS》文章寫道。
這些研究結(jié)果表明，不健康的細菌群落引發(fā)的炎癥反應，不利于免疫系統(tǒng)抵御HPV感染。性行為引起的擦傷，或BV細菌引起的炎癥可能會損傷上皮細胞并讓HPV進入。Burk解釋說，一旦進入上皮組織，HPV會重新編程細胞，生成傳染顆粒，持續(xù)的細胞增殖是導致癌前病變和癌癥的原因。如果在富含乳酸桿菌的健康環(huán)境中，有益細菌（比如L.crispatus）分泌的乳酸可以破壞病原體，“HPV沒有缺口可以進入其中”，Usyk說。病毒將無法侵入健康的上皮細胞，終會在幾天或幾周內(nèi)消失。
不幸的是，并非所有的乳酸菌都如此有益。特別是一種名為L.iners的乳酸菌，它會以某種不太有益的乳酸形式，破壞宮頸上皮和黏液層，并讓病原體進入細胞內(nèi)。美國得克薩斯大學MD安德森癌癥研究中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的放射腫瘤學助理教授Lauren E. Colbert說：“總體而言，可能有特定的乳酸菌與HPV相關。”
制定治療方案
那么，如何將上述理論知識用于實際呢？Colbert說，一種可能的方法是在患有早期HPV感染的女性中，用抗生素消除有害細菌，然后用L.crispatus等陰道益生菌來重新平衡菌群。
目前，相關產(chǎn)品已經(jīng)在歐洲和全球數(shù)十個國家上市，這是一種被叫做“Papilocare”凝膠，由加拿大藥企BioVaxys和西班牙藥企ProCare Health聯(lián)合開發(fā)，被證明可以治療HPV和宮頸癌前病變。目前該凝膠正在等待美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準，可能于2023年晚些時候在美國上市。
該凝膠會在子宮頸上形成一層防御膜，它可以創(chuàng)造一個微生物菌群環(huán)境，同時修復受損的子宮頸上皮屏障。ProCare Health的科學和醫(yī)學事務總監(jiān)Carine Emsellem說，這個想法是通過創(chuàng)造一個有利于健康菌株生長的環(huán)境，來“重新平衡陰道中的菌群”。
據(jù)ProCare Health官網(wǎng)，在2021年進行的隨機對照試驗評估了Papilocare的療效。共91名HPV陽性女性患者參與了此次試驗。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月的凝膠治療后，59.6%的治療患者宮頸涂片檢查正常；而無治療對照組中，結(jié)果正?；颊邇H為41.9%。在高危型HPV患者中，改善尤為明顯，62.5%的患者在經(jīng)過6個月的Papilocare治療后，HPV病毒檢測呈陰性，而對照組僅為40%。由于該公司正在等待FDA批準，藥企代表們拒絕提供有關研究的進一步細節(jié)。
此外，還有很多正在開發(fā)的局部療法，因為疫苗存在著可及性和可用性等問題，全球許多人不愿或無法接種HPV疫苗，而預防HPV是終身要做的事。Colbert指出，在家可自行使用的凝膠可能比藥片或注射更容易被接受，而在全球范圍內(nèi)，及早干預治療可能是停止HPV傳播和根除宮頸癌的重要一步。
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