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  Nature子刊：東南大學(xué)在肝癌抑制方面取得新進(jìn)展！
  
  2023-05-06 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月3日，東南大學(xué)研究人員在《Nature：cell death & disease》上發(fā)表了名為“Downregulated liver-elevated long intergenic noncoding RNA (LINC02428) is a tumor suppressor that blocks KDM5B/IGF2BP1 positive feedback loop in hepatocellular carcinoma”的文章，研究人員稱在抑制肝癌產(chǎn)生和惡化方面取得了新進(jìn)展。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的90%，是癌癥造成相關(guān)死亡的第四大原因。80%的HCC患者主要分布在撒哈拉以南非洲和東亞，其主要危險(xiǎn)因素是慢性乙型肝炎和黃曲霉毒素B1。其病理機(jī)制是復(fù)雜的，能徹底克服這種疾病的方法是闡明癌癥的發(fā)病機(jī)制。目前全世界正在為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)而作出努力。肝癌的癥狀通常在患者達(dá)到晚期時(shí)才出現(xiàn)，包括腹痛、不明原因的體重減輕和食欲下降。雖然目前HCC的臨床診斷方法得到了改進(jìn)，但仍存在一些局限性，其早期診斷并不理想。因此，特異性預(yù)后生物標(biāo)志物對(duì)于HCC的早期診斷和治療至關(guān)重要。
  
  研究方法
  
  LncRNAs是一種長(zhǎng)度為150 ~ 200個(gè)核苷酸的非蛋白編碼轉(zhuǎn)錄物，在肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)展中起著重要作用。隨著新一代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，大量lncRNA被發(fā)現(xiàn)，它們可以作為致癌基因或腫瘤抑制因子。LncRNAs功能強(qiáng)大，類似于蛋白質(zhì)，在HCC中可參與多種分子調(diào)控。與其他正常組織相比，有一類lncRNA在肝組織中高表達(dá)。因此，它們可以保持肝臟組織的特征。它們?cè)贖CC中的表達(dá)較低，因此它們的HCC相關(guān)功能可能具有抗癌作用。
  
  表觀遺傳學(xué)是指通過(guò)表觀遺傳修飾(包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼rna和三維染色質(zhì)組織)，在不改變DNA序列的情況下改變可遺傳的遺傳表達(dá)。RNA m6A修飾是較豐富的甲基化修飾，在RNA調(diào)控中起重要作用。
  
  研究人員通過(guò)回顧性分析確定了下調(diào)LE lncRNA的預(yù)后價(jià)值，還探討了下調(diào)LE lncRNA與腫瘤臨床病理特征的相關(guān)性。作為下調(diào)的LE lncRNA，我們選擇LINC02428來(lái)探索其在HCC中的抗癌功能。
  
  LINC02428在肝組織中高表達(dá)，在HCC及其他正常組織中低表達(dá)。LINC02428也與良好的預(yù)后相關(guān)。LINC02428作為腫瘤抑制因子抑制HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，LINC02428被發(fā)現(xiàn)與IGF2BP1相互作用，并通過(guò)阻斷IGF2BP1和KDM5B mRNA的結(jié)合來(lái)干擾KDM5B mRNA的穩(wěn)定性。研究人員發(fā)現(xiàn)KDM5B與IGF2BP1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合以促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，因此KDM5B和IGF2BP1之間的正反饋循環(huán)可能推動(dòng)HCC的發(fā)展，這些分子有希望作為HCC的治療靶點(diǎn)。
  
  為驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)模型的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，基于中位風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示，低危組的預(yù)測(cè)生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于高危組(圖F)，建立一個(gè)隨時(shí)間變化的ROC曲線來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)生存率的預(yù)測(cè)能力(圖G)。結(jié)果顯示該風(fēng)險(xiǎn)模型運(yùn)行穩(wěn)定。為了進(jìn)一步證明風(fēng)險(xiǎn)模型的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，通過(guò)單因素和多因素Cox回歸分析，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)后模型可以獨(dú)立預(yù)測(cè)HCC患者的預(yù)后(圖H），并構(gòu)建包含風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和臨床病理特征的nomogram來(lái)預(yù)測(cè)1年、3年和5年的生存率。與臨床指標(biāo)相比，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分具有顯著的預(yù)測(cè)能力(圖L)。校準(zhǔn)圖顯示了1年、3年和5年OS率的一致預(yù)測(cè)。結(jié)果表明，選定的6個(gè)下調(diào)LE lncRNA主要集中于免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)，這進(jìn)一步表明下調(diào)的LE lncrna可能在HCC的產(chǎn)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。
  
  研究意義
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，在世界范圍內(nèi)死亡率高，預(yù)后差。研究人員報(bào)道了下調(diào)的LE LINC02428在肝細(xì)胞癌中的作用和機(jī)制，阻斷KDM5B/IGF2BP1正反饋循環(huán)，不僅可以阻止肝細(xì)胞癌的發(fā)展，甚至還能從一開(kāi)始就杜絕癌細(xì)胞的產(chǎn)生。
  
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