黃志鋒/沈偉團(tuán)隊揭示FGF4通過大腦發(fā)揮長效緩解糖尿病效果
2型糖尿?。═2D）是全世界范圍內(nèi)主要的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)估計，全世界約有4.15億人患有2型糖尿病，每年全球衛(wèi)生支出約7600億美元，而在我國，平均每10個成年人中便有1人患有糖尿病，其中2型糖尿病約占糖尿病病人總數(shù)的90%。
盡管已有多種藥物可用于2型糖尿病的短期治療，但其持續(xù)緩解目前在藥理學(xué)上仍無法實(shí)現(xiàn)。因此，開發(fā)能夠?qū)崿F(xiàn)持久控糖并實(shí)現(xiàn)血糖穩(wěn)態(tài)的新方法，是當(dāng)前的迫切需求。
2023年5月10日，溫州醫(yī)科大學(xué)黃志鋒教授、上?？萍即髮W(xué)沈偉研究員等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室給藥FGF4（icvFGF4）還通過激活下丘腦中基底區(qū)葡萄糖敏感神經(jīng)元（GSN）中表達(dá)的FGF受體1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中引發(fā)持續(xù)降糖作用（長達(dá)7周）。
具體來說，F(xiàn)GF4激活葡萄糖興奮神經(jīng)元，同時抑制葡萄糖抑制神經(jīng)元。此外，icvFGF4可恢復(fù)糖尿病小鼠葡萄糖抑制神經(jīng)元的百分比。重要的是，經(jīng)鼻給藥FGF4可減輕糖尿病小鼠的高血糖，這為非侵入性治療鋪平了道路。
這項研究表明，icvFGF4在實(shí)現(xiàn)持久緩解2型糖尿?。═2D）方面具有顯著的治療潛力。
成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）家族包括18個結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽，它們以旁分泌或內(nèi)分泌的方式調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、成體組織穩(wěn)態(tài)/修復(fù)和代謝中的大量基本生物過程。糖尿病和肥胖動物模型的藥理學(xué)研究表明，F(xiàn)GF家族的幾個成員，包括內(nèi)分泌FGF19/FGF21和旁分泌FGF1，在治療肥胖和2型糖尿病（T2D）方面具有顯著潛力。
側(cè)腦室給藥FGF1（icvFGF1）可在2型糖尿?。═2D）嚙齒動物中引起持續(xù)的糖尿病緩解，這與外周注射這些FGF1時所見的短暫效果形成對比。icvFGF1誘導(dǎo)的高血糖持續(xù)緩解包括減少食物攝入和刺激肝臟葡萄糖攝取。
在7種主要的FGF受體中，F(xiàn)GFR1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中表達(dá)豐富的亞型，被認(rèn)為介導(dǎo)中樞給藥FGF19和FGF21的代謝作用。但還沒研究證明icvFGF1是否也是通過FGFR1發(fā)揮其長效降血糖活性。此外，F(xiàn)GFR1的其他同源FGF是否具有FGF1一樣的持續(xù)抗糖尿病活性尚不清楚。但這似乎很有可能，因為FGF4作為FGFR1的同源配體，當(dāng)外周給藥時，可以引起類似FGF1的有效抗高血糖作用。
至于細(xì)胞靶標(biāo)，下丘腦中的葡萄糖敏感神經(jīng)元（GSN）似乎是可能的候選者，因為已知它們能感知細(xì)胞外葡萄糖濃度的變化，并提供反饋以維持血糖穩(wěn)態(tài)?；谶@些考慮，研究團(tuán)隊假設(shè)可能存在FGFR1的其他同源FGF能夠通過靶向GSN發(fā)揮持續(xù)的抗高血糖作用。
在這項研究中，研究團(tuán)隊評估了糖尿病條件下FGF家族的代表成員的持續(xù)抗高血糖能力。并提出了令人信服的證據(jù)，表明FGF4通過側(cè)腦室給藥或鼻內(nèi)給藥后，對緩解糖尿病小鼠的高血糖具有有效和可持續(xù)的作用，且不會引起低血糖。
具體來說，F(xiàn)GF4激活葡萄糖興奮神經(jīng)元，同時抑制葡萄糖抑制神經(jīng)元。側(cè)腦室給藥FGF4（icvFGF4）還通過激活下丘腦中基底區(qū)葡萄糖敏感神經(jīng)元（GSN）中表達(dá)的FGF受體1（FGFR1），在雄性糖尿病小鼠模型和飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中引發(fā)持續(xù)降糖作用。此外，icvFGF4可恢復(fù)糖尿病小鼠葡萄糖抑制神經(jīng)元的百分比。重要的是，經(jīng)鼻給藥FGF4可減輕糖尿病小鼠的高血糖，這為非侵入性治療鋪平了道路。
考慮到外周給藥FGF4可短暫降低血糖，該研究進(jìn)一步拓展了FGF4靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）治療2型糖尿?。═2D）的新策略，側(cè)腦室給藥FGF1（icvFGF1）在實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解2型糖尿?。═2D）方面具有顯著的治療潛力。
溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院黃志鋒教授和上?？萍即髮W(xué)生科院沈偉研究員為論文共同通訊作者，上?？萍即髮W(xué)生科院助理研究員孫紅彬博士、博士研究生涂洪清、溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生林瑋、成都醫(yī)學(xué)院體溫與炎癥實(shí)驗室副教授唐瑜博士為論文共同作者。
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