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  中山大學(xué)發(fā)現(xiàn)“癌中之王”胰腺癌轉(zhuǎn)移的調(diào)控新機(jī)制
  
  2023-05-22 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  日前，中山大學(xué)殷曉煜、倪緒皓及趙蔚在知名期刊《Cell Death & Differentiation》上發(fā)表了題為“SUMO specific peptidase 3 halts pancreatic ductal adenocarcinoma metastasis via deSUMOylating DKC1”的研究論文，該研究表明SUMO特異性肽酶3通過(guò)去SUMO化DKC1阻止胰腺導(dǎo)管腺癌轉(zhuǎn)移。
  
  研究背景
  
  胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)是常見的胰腺癌，其5年總生存率(OS)較差(約為9%)，成為癌癥相關(guān)死亡的常見原因。手術(shù)切除仍是PDAC有效的治療方法。然而，由于局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時(shí)只有20%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)。在過(guò)去的幾十年里，盡管診斷方法、圍手術(shù)期管理、放療技術(shù)和全身治療的進(jìn)步豐富了PDAC治療的武器庫(kù)，但僅取得了適度的進(jìn)展。因此，尋找提高PDAC患者生存率的有效途徑勢(shì)在必行。
  
  翻譯后修飾(PTMs)，包括磷酸化、甲基化、泛素化和SUMO化，在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的成熟、降解、結(jié)構(gòu)形成和亞細(xì)胞分布中發(fā)揮重要作用，從而豐富蛋白質(zhì)功能和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在過(guò)去的幾十年里，SUMO通路在介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展中的作用被廣泛報(bào)道。在PDAC中，SUMO通路被報(bào)道與MYC過(guò)度激活和患者預(yù)后不良相關(guān)。此外，在PDAC中研究了一種新的靶向SEA的SUMO抑制劑的治療潛力，結(jié)果表明抗腫瘤免疫是通過(guò)減弱SUMO途徑引起的。然而，SUMO介導(dǎo)的促腫瘤作用的詳細(xì)機(jī)制仍然知之甚少。
  
  偽尿嘧啶合成酶(DKC1)基因早在先天性角化不良癥(DC)中被發(fā)現(xiàn)。近年來(lái)，許多研究表明，DKC1的失調(diào)與腦、肺、乳腺、肝、結(jié)腸等多種人類癌癥患者的腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)。
  
  本研究中，研究人員通過(guò)體內(nèi)轉(zhuǎn)移模型篩選SUMO特異性蛋白酶，確定了SENP3是PDAC的轉(zhuǎn)移抑制劑。此外，SENP3在PDAC組織中的表達(dá)降低，與患者預(yù)后良好相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DKC1過(guò)表達(dá)可能會(huì)破壞SENP3的抗轉(zhuǎn)移作用，高水平的DKC1預(yù)示PDAC患者預(yù)后較差。
  
  研究過(guò)程
  
  雖然SUMO通路在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中的重要作用已在幾篇文獻(xiàn)中得到證實(shí)，但SUMO介導(dǎo)的調(diào)節(jié)的分子驅(qū)動(dòng)因素仍未完全了解。研究人員進(jìn)行了shRNA篩選，以確定可以調(diào)節(jié)PDAC轉(zhuǎn)移的候選基因。為了進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果的臨床重要性，研究人員使用在線GEPIA2數(shù)據(jù)集分析了每種特異性肽酶（SENP）對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果顯示只有SENP3與PDAC患者的預(yù)后具有良好的相關(guān)性。進(jìn)一步分析表明，這些有利的結(jié)果可能歸因于SENP3表達(dá)較高的患者的基因突變(如KRAS和TP53)負(fù)擔(dān)較低。
  
  接下來(lái)，研究人員嘗試確定SENP3蛋白在人類PDAC組織微陣列(TMA)中的表達(dá)，免疫組織化學(xué)(IHC)結(jié)果顯示，與正常組織相比，PDAC標(biāo)本中的SENP3蛋白表達(dá)下調(diào)。同樣，研究人員也通過(guò)免疫印跡法測(cè)定了PDAC和配對(duì)的中心非腫瘤組織中的SENP3水平，發(fā)現(xiàn)PDAC中SENP3的表達(dá)明顯降低。此外，與對(duì)照組相比，IHC評(píng)分較高的患者預(yù)后較好。綜上所述，SENP3可能在PDAC患者中發(fā)揮保護(hù)作用。
  
  為了揭示SENP3及其酶活性在PDAC進(jìn)展中的作用，研究人員建立了穩(wěn)定的野生型SENP3過(guò)表達(dá)(wt-oe) PDAC細(xì)胞。為了進(jìn)一步確定SENP3在體內(nèi)對(duì)PDAC的抗轉(zhuǎn)移作用，研究人員將PDAC細(xì)胞(內(nèi)源性表達(dá)空載體或野生型SENP3或突變型SENP3的Patu-8988t細(xì)胞)原位注射到裸鼠胰腺。研究發(fā)現(xiàn)，SENP3在體內(nèi)和體外都能抑制PDAC轉(zhuǎn)移，這取決于其在SUMO系統(tǒng)中的酶效。
  
  野生型SENP3抑制PDAC轉(zhuǎn)移
  
  當(dāng)野生型SENP3在這些sh-DKC1細(xì)胞中過(guò)表達(dá)(S3-oe)時(shí)，這兩種攜帶SENP3-oe的sh-DKC1細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)移沒(méi)有顯著差異，這意味著SENP3以依賴DKC1的方式對(duì)PDAC進(jìn)行調(diào)節(jié)作用。
  
  為了驗(yàn)證MS結(jié)果，研究人員轉(zhuǎn)染了帶有flag標(biāo)記的SENP3和ha標(biāo)記的DKC1結(jié)構(gòu)。接下來(lái)，研究人員開始研究DKC1是否可以被SUMO化。研究人員還試圖評(píng)估SENP3是否可以逆轉(zhuǎn)DKC1的SUMO化。之后，研究人員試圖確定DKC1中受SUMO化影響的潛在靶點(diǎn)。
  
  與其他類型的翻譯后修飾類似，SUMO化的結(jié)果是底物特異性的。為了證實(shí)SENP3的功能是通過(guò)降低DKC1的表達(dá)和消除snoRNP蛋白之間的相互作用來(lái)發(fā)揮的，研究人員在SENP3表達(dá)增加的細(xì)胞(S3-oe)中過(guò)表達(dá)野生型DKC1 (S3-oe+ D1 wt-oe)或SUMO化抗性DKC1 (S3-oe+ D1 mut-oe)。
  
  為了更好地表征DKC1在PDAC中的作用，研究人員在上述組織微陣列中檢測(cè)了DKC1的蛋白表達(dá)。研究結(jié)果意味著SUMO化的DKC1可能發(fā)揮更強(qiáng)大的促腫瘤作用。
  
  研究意義
  
  總之，本研究揭示了先前未發(fā)現(xiàn)的SENP3在PDAC中的作用。研究發(fā)現(xiàn)SENP3在PDAC組織中的表達(dá)水平明顯降低，并與PDAC患者良好的預(yù)后相關(guān)。此外，在PDAC細(xì)胞系中，SENP3的過(guò)表達(dá)降低了體內(nèi)和體外的侵襲能力，這取決于其催化活性。從機(jī)制上講，SENP3與DKC1相互作用，并介導(dǎo)該蛋白在三個(gè)不同賴氨酸殘基上的去SUMO化。
  
  研究還證實(shí)，DKC1能夠逆轉(zhuǎn)SENP3的抗轉(zhuǎn)移作用，并與PDAC患者較差的預(yù)后相關(guān)。有趣的是，在SENP3低表達(dá)的患者中，DKC1不同表達(dá)的患者預(yù)后無(wú)差異。因此，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了SENP3/DKC1軸在PDAC進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。
  
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