MYC蛋白是癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和代謝的重要調(diào)節(jié)因子，能夠增加參與這些過(guò)程的蛋白質(zhì)的表達(dá)，因而被廣泛研究。超過(guò)一半的癌癥因MYC蛋白的惡性變化而導(dǎo)致病情嚴(yán)重，預(yù)后不良。許多研究人員致力于通過(guò)抑制MYC蛋白來(lái)治療癌癥，但這一方法迄今為止具有挑戰(zhàn)性，其他補(bǔ)充策略也被大量研究。
4月18日，在Blood Cancer Discovery上發(fā)表的一篇新論文“The polyamine-hypusine circuit controls an oncogenic translational program essential for malignant conversion in MYC-driven lymphoma”中，Moffitt癌癥中心的研究人員提出了一種可能的替代方法。他們展示了MYC激活的一條下游通路，化學(xué)修飾一種名為eIF5A的蛋白質(zhì)，而抑制這個(gè)修飾過(guò)程可以防止小鼠淋巴瘤的發(fā)展和進(jìn)展。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
研究團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人、Moffitt腫瘤生物學(xué)部門(mén)的研究科學(xué)家Shima Nakanishi博士說(shuō)：“我們的團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)假設(shè)，即不一定非得通過(guò)直接抑制MYC來(lái)抑制它的癌癥效應(yīng)，而是通過(guò)目標(biāo)位于MYC下游的一個(gè)叫做MYC效應(yīng)蛋白的蛋白質(zhì)，它也對(duì)癌癥發(fā)展至關(guān)重要。我們的研究重點(diǎn)是多胺生物合成通路，這個(gè)通路與細(xì)胞生長(zhǎng)和生存相關(guān)，在許多涉及MYC的癌癥中高度改變?！?/span>
Moffitt團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MYC誘導(dǎo)eIF5A和一個(gè)叫做DHPS的酶的表達(dá)，該酶使用一種名為羥丁賴氨酸（hypusine）的特殊氨基酸修飾eIF5A。Moffitt的研究人員想測(cè)試eIF5A的這種化學(xué)修飾對(duì)淋巴瘤的發(fā)展和維持是否很重要。他們通過(guò)細(xì)胞系和小鼠模型進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)hypusine修飾的eIF5A對(duì)由MYC調(diào)節(jié)的淋巴瘤的發(fā)展至關(guān)重要。當(dāng)研究人員通過(guò)針對(duì)eIF5A或DHPS來(lái)遺傳或化學(xué)地阻止這種修飾時(shí)，可以抑制淋巴瘤的發(fā)展和進(jìn)展。從機(jī)制上講，他們發(fā)現(xiàn)hypusine修飾的eIF5A對(duì)負(fù)責(zé)細(xì)胞生長(zhǎng)和DNA復(fù)制的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生很重要。這是一項(xiàng)明確證明這種修飾對(duì)癌癥發(fā)展至關(guān)重要的研究。
具體而言，研究人員首先使用癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中的公開(kāi)數(shù)據(jù)評(píng)估了癌癥狀態(tài)下hypusine回路中所涉及的基因的遺傳改變和表達(dá)譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MYC誘導(dǎo)導(dǎo)致EIF5A、DHPS和DOHH轉(zhuǎn)錄物水平的顯著增加，并導(dǎo)致編碼多胺生物合成酶的基因表達(dá)的增加。而多胺生物合成是一種MYC調(diào)節(jié)的代謝途徑，在癌癥中幾乎普遍上調(diào)。這說(shuō)明，hypusine回路的激活可以作為癌癥發(fā)生的標(biāo)志，且這一點(diǎn)在MYC驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤中尤其明顯。
圖2 多胺生物合成與hypusine回路（圖源：[1]）
研究人員隨后沉默了Eif5a或Dhps，觀察淋巴瘤細(xì)胞系的增殖情況，證明了hypusine修飾的eIF5A，對(duì)于淋巴瘤細(xì)胞增殖是必需的。另外，使用三苯氧胺治療發(fā)現(xiàn)，腫瘤雖然在治療過(guò)程中消退，但停止治療一段時(shí)間后，小鼠重新開(kāi)始表達(dá)DHPS，腫瘤開(kāi)始再生，這表明，MYC驅(qū)動(dòng)的淋巴瘤維持中，存在著一種機(jī)制可防止hypusine回路的損失。
研究人員分析了敲低Eif5a或Dhps后對(duì)MYC誘導(dǎo)淋巴瘤的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和翻譯景觀的全局影響，結(jié)果在2579個(gè)潛在致癌基因和腫瘤抑制基因中，分別鑒定出了244個(gè)和204個(gè)轉(zhuǎn)錄本在eIF5A或DHPS耗竭后的翻譯發(fā)生了顯著變化，hypusine修飾的eIF5A的缺失會(huì)損害細(xì)胞周期的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。
對(duì)于一類必定會(huì)發(fā)展成為MYC驅(qū)動(dòng)的B細(xì)胞淋巴瘤的基因工程小鼠，如果特異性敲除其Dhps基因，則不會(huì)發(fā)展成淋巴瘤，然而Dhps雜合的小鼠與未敲除Dhps的小鼠相比，總生存期上不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且表現(xiàn)為脾腫大，反而加速了疾病的發(fā)作。另外，在人類身上，Dhps的缺失狀態(tài)會(huì)對(duì)患者癌癥結(jié)局的影響與小鼠類似。
Moffitt的中心主任兼首席科學(xué)官John Cleveland博士說(shuō)：“由于激活hypusine通路是MYC驅(qū)動(dòng)的腫瘤的一個(gè)標(biāo)志，因此開(kāi)發(fā)改進(jìn)的小分子DHPS抑制劑，或抗蛋白質(zhì)水平的飽和特異性靶向eIF5A-hypusine功能的小分子，是將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床治療的有吸引力的治療方法?！?/span>
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