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  香港大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃癌治療新機(jī)制
  
  2023-05-25 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，香港大學(xué)研究人員在《Nature Communications》發(fā)表論文“ADAR1-mediated RNA editing of SCD1 drives drug resistance and self-renewal in gastric cancer”，研究發(fā)現(xiàn) ADAR1/SCD1 軸通過增強(qiáng)脂滴形成來中和化療誘導(dǎo)的 ER 應(yīng)激來控制化療耐藥性。
  
  研究背景
  
  胃癌（GC）是一種治療頑固性疾病，2020 年死亡人數(shù)超過 750，000 人。為了對抗氣相色譜，除手術(shù)切除外，還經(jīng)常進(jìn)行5-氟尿嘧啶（5FU）和鉑類聯(lián)合化療。事實(shí)上，與單獨(dú)手術(shù)相比，5FU和順鉑（CDDP）聯(lián)合使用圍手術(shù)期的其他化療可以提高生存率。然而，獲得性化療耐藥性的出現(xiàn)終會削弱長期臨床益處。驅(qū)動化學(xué)耐藥性的無數(shù)機(jī)制，加上構(gòu)成各種亞型的GC，掩蓋了靶標(biāo)的識別以克服化學(xué)耐藥性。此外，大多數(shù)研究化學(xué)耐藥性的實(shí)驗(yàn)都是用單一化療進(jìn)行的，這與臨床環(huán)境中通常應(yīng)用的聯(lián)合化療相矛盾。目前，已經(jīng)建立了各種組織學(xué)和分子分類;然而，亞型特異性脆弱性在臨床進(jìn)展方面相對未得到利用。因此，識別亞型特異性新靶點(diǎn)以規(guī)避聯(lián)合化療耐藥性的需求尚未得到滿足。
  
  癌細(xì)胞系一直是了解化學(xué)耐藥性的機(jī)制研究的核心。然而，體外培養(yǎng)時間的延長加上關(guān)于它們來源的腫瘤信息不足，挑戰(zhàn)了這些細(xì)胞系與腫瘤生理狀況的相似程度。因此，使用忠實(shí)地反映組織學(xué)和分子特征的GC患者來源的類器官培養(yǎng)物，以及它們來源的患者的藥物反應(yīng)，可能會闡明未報告的調(diào)節(jié)化療耐藥性的機(jī)制見解。
  
  研究進(jìn)展
  
  在本研究中，研究人員建立了5FU + CDDP耐藥腸道亞型GC患者來源的類器官系。JAK/STAT信號及其下游腺苷脫氨酶作用于RNA 1（ADAR1）被證明在耐藥系中同時上調(diào)。ADAR1以RNA編輯依賴的方式賦予化學(xué)抗性和自我更新。WES 與 RNA-seq 偶聯(lián)可鑒定抗性系中超編輯脂質(zhì)代謝基因的富集。在機(jī)制上，ADAR1介導(dǎo)的硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD1）的3'UTR上的A-to-I編輯增加了含KH結(jié)構(gòu)域，RNA結(jié)合，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)1（KHDRBS1）的結(jié)合，從而增強(qiáng)了SCD1 mRNA的穩(wěn)定性。
  
  因此，SCD1促進(jìn)脂滴形成，以減輕化療誘導(dǎo)的ER應(yīng)激，并通過增加β連環(huán)蛋白表達(dá)來增強(qiáng)自我更新。SCD1的藥理學(xué)抑制消除了化學(xué)耐藥性和腫瘤起始細(xì)胞頻率。臨床上，ADAR1 和 SCD1 的高蛋白質(zhì)組學(xué)水平或高 SCD1 編輯/ADAR1 mRNA 特征評分預(yù)示著預(yù)后較差。我們一起揭示了一個規(guī)避化學(xué)耐藥性的潛在目標(biāo)。
  
  5FU + CDDP耐藥胃類器官表現(xiàn)出干擾素/ JAK / STAT信號激活，導(dǎo)致誘導(dǎo)ADAR1表達(dá)。
  
  研究意義
  
  總的來說，研究發(fā)現(xiàn) ADAR1/SCD1 軸通過增強(qiáng)脂滴形成來中和化療誘導(dǎo)的 ER 應(yīng)激來控制化療耐藥性。此外，我們的研究闡明了SCD1抑制的潛在臨床意義。鑒于我們的工作重點(diǎn)是描述腸道亞型的化學(xué)耐藥性，ADAR1 / SCD1軸是否有助于其他亞型的化學(xué)耐藥性值得進(jìn)一步研究
  
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