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  清華大學(xué)發(fā)現(xiàn)糖尿病治療新藥可安全有效改善胰島素抵抗
  
  2023-05-30 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，清華大學(xué)陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表了題為“3-Hydroxybutyrate ameliorates insulin resistance by inhibiting PPARγ Ser273 phosphorylation in type 2 diabetic mice”的研究論文，該研究證明3HB通過(guò)羥基羧酸受體2 (HCAR2)降低2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平，提高葡萄糖耐量，改善胰島素抵抗。
  
  研究背景
  
  糖尿病是一種由內(nèi)源性胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏或機(jī)體不能有效利用胰島素引起的慢性代謝性疾病。T2D是常見(jiàn)的糖尿病類(lèi)型，占患者總數(shù)的90%以上。由于主要由胰島素抵抗(insulin resistance, IR)引起，治療T2D可通過(guò)降低IR水平或提高胰島素敏感性來(lái)進(jìn)行。治療T2D的一線(xiàn)藥物，如二甲雙胍和胰島素增敏劑噻唑烷二酮(TZDs)，可以降低肝臟、骨骼肌和脂肪組織的胰島素抵抗。然而，這兩種藥物都有其局限性和副作用。更具體地說(shuō)，二甲雙胍會(huì)引起腹瀉、惡心和其他腸道不良反應(yīng)，以及維生素B12缺乏;TZDs可能導(dǎo)致液體潴留(水腫、心力衰竭)、體重增加、膀胱癌(主要是使用吡格列酮時(shí)引起的)和充血性心力衰竭。因此，開(kāi)發(fā)更安全、更有效的T2D治療藥物迫在眉睫，這對(duì)全球患者和國(guó)際公共衛(wèi)生都具有現(xiàn)實(shí)意義。
  
  隨著世界范圍內(nèi)T2D患者數(shù)量的不斷增加，治療藥物的副作用和高價(jià)格問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)并變得越來(lái)越嚴(yán)重。發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)低副作用甚至無(wú)副作用的新藥具有重要意義。3HB是一種從人酮體中衍生出來(lái)的小分子，具有相對(duì)廣泛的安全劑量。本研究系統(tǒng)闡述了3HB對(duì)T2D小鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)了3HB改善胰島素抵抗的新的分子機(jī)制?；谀壳暗捏w外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究人員首次提出3HB通過(guò)HCAR2/Ca2+/cAMP/PKA/Raf1調(diào)節(jié)ERK1/2活性，從翻譯后修飾的角度優(yōu)化PPARγ功能，從而降低胰島素抵抗。
  
  研究過(guò)程
  
  自20世紀(jì)60年代以來(lái)，1,3- bdo被用作安全的食品添加劑，研究表明它可以在肝臟中代謝成3HB提供能量。本實(shí)驗(yàn)采用10% 1,3- bdo溶液給予健康C57BL/6 J小鼠自由飲水2 h。3HB終血濃度為~1.6 mM，遠(yuǎn)低于酮癥酸中毒患者(9.1 mM)。因此，與口服3HB-Na相比，通過(guò)飲用1,3- bdo外源性補(bǔ)充3HB在不進(jìn)一步引入過(guò)量鹽離子的情況下提高血酮水平的效果更好，安全性更高。
  
  本研究還發(fā)現(xiàn)，3HB可減輕T2D小鼠對(duì)脂肪組織、肝臟和腎臟的病理?yè)p傷，改善T2D小鼠血脂和肝功能。因此，3HB在T2D治療中有利于保護(hù)器官和組織功能免受T2D相關(guān)并發(fā)癥的影響。脂毒性在胰島素抵抗的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，改善T2D小鼠血脂也可能是3HB降低胰島素抵抗的機(jī)制，值得進(jìn)一步研究。
  
  本研究顯示3HB對(duì)T2D小鼠胰島素抵抗的改善作用，但較好有更多的體內(nèi)證據(jù)來(lái)證明3HB對(duì)胰島素敏感性的影響，如胰島素耐量試驗(yàn)、血糖鉗夾或脂肪組織中AKT磷酸化的檢測(cè)。據(jù)報(bào)道，3HB處理增加了小鼠肌肉中AKT的磷酸化。研究人員推測(cè)3HB在T2D小鼠中可能有類(lèi)似的作用，需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)。本研究的局限性還包括分子機(jī)制僅在細(xì)胞水平上完成，需要未來(lái)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證結(jié)論。
  
  本研究還檢測(cè)了3HB對(duì)CDK5活性的影響。CDK5需要與細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)因子p35結(jié)合形成CDK5/p35復(fù)合體后才能發(fā)揮激酶的作用。隨后，p35被鈣蛋白酶裂解，形成CDK5/p25復(fù)合物，使其活性更強(qiáng)、更持久。3HB可以顯著抑制CDK5/p35的活性，而不影響CDK5/p25的活性。因此，3HB對(duì)CDK5的抑制作用可能僅對(duì)PPARγ Ser273的磷酸化有有限的影響。此外，3HB增加脂肪細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，可能通過(guò)激活鈣蛋白酶將p35切割成p25，終抵消3HB的作用。然而，在神經(jīng)退行性疾病中觀察到異常激活的CDK5。3HB可改善阿爾茨海默病、帕金森綜合癥等神經(jīng)退行性疾病，但目前的作用機(jī)制僅限于其抗炎和抗氧化應(yīng)激作用。在未來(lái)的研究中，3HB對(duì)CDK5/p35的作用為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的分子機(jī)制。
  
  機(jī)理模式圖
  
  研究意義
  
  綜上所述，本研究闡述了3HB對(duì)T2D小鼠的治療作用，并確定了3HB發(fā)揮其降糖作用的可能信號(hào)通路，為其作為T(mén)2D臨床治療藥物的潛力提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。
  
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