上海交通大學熊華團隊發(fā)現(xiàn)二甲雙胍或為結直腸癌潛在免疫治療策略
2023年5月18日，上海交通大學熊華團隊在《Cancer Research》上在線發(fā)表題為“Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer”的研究論文，該研究通過單細胞RNA測序，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍重塑了CRC的免疫景觀。研究強調了二甲雙胍通過重編程色氨酸代謝作為T細胞抗腫瘤免疫的重要調節(jié)因子，表明它可能是治療CRC的潛在免疫治療策略。
研究背景
二甲雙胍于1922年首次合成。1957年，法國醫(yī)生Jean Sterne介紹了二甲雙胍治療成人糖尿病的臨床效果。二甲雙胍是過去60年里臨床上常用的降糖藥之一，也是目前許多臨床指南中新診斷II型糖尿病患者的一線推薦用藥。
近幾十年的研究表明，在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，免疫細胞發(fā)生代謝重編程。免疫細胞代謝受損導致腫瘤免疫逃逸。葡萄糖、脂質和氨基酸代謝這三大細胞代謝是免疫細胞功能的關鍵決定因素。二甲雙胍通過提高CD11b +髓系亞群的糖酵解來抑制腫瘤的生長，還可抑制巨噬細胞中增強的內源性脂肪酸合成，從而抑制促炎反應。然而，二甲雙胍能否影響免疫細胞的氨基酸代謝，從而改變腫瘤中免疫細胞的功能尚不清楚。
研究過程
結直腸癌的發(fā)生與免疫細胞功能障礙相吻合。據報道，二甲雙胍在刺激抗腫瘤免疫方面發(fā)揮重要作用，這表明它可以用于克服結直腸癌（CRC）的免疫抑制。在此，上海交通大學研究人員使用單細胞RNA測序，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍重塑了CRC的免疫景觀。
特別是，二甲雙胍治療擴大了CD8+T細胞的比例，增強了它們的功能。以單細胞分辨率分析CRC腫瘤微環(huán)境（TME）中細胞的代謝活性表明，二甲雙胍重新編程了色氨酸代謝，色氨酸在CRC細胞中減少，在CD8+T細胞中增加。未經處理的CRC細胞在色氨酸方面勝過CD8+T細胞，導致CD8+T功能受損。二甲雙胍反過來減少了CRC細胞對色氨酸的攝取，從而恢復了CD8+T細胞的色氨酸可用性并增加了其細胞毒性。
研究意義
二甲雙胍通過下調MYC抑制CRC細胞中的色氨酸攝取，從而導致色氨酸轉運蛋白SLC7A5的減少。這項工作強調二甲雙胍是T細胞抗腫瘤免疫的重要調節(jié)因子，通過重新編程色氨酸代謝，表明它可能是治療CRC的潛在免疫治療策略。
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