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  中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/中山大學(xué)發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌生物標(biāo)志物
  
  2023-06-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院周光飚、王艷及中山大學(xué)張力共同在國(guó)際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》在線發(fā)表題為“Nuclear AhR and membranous PD-L1 in predicting response of non-small cell lung cancer to PD-1 blockade”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)核AhR和膜性PD-L1可以預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌對(duì)PD-1阻斷的反應(yīng)情況。
  
  研究背景
  
  程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)已被用作免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的生物標(biāo)志物，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中發(fā)揮持久療效。然而，許多PD-L1高表達(dá)患者僅對(duì)ICI有輕微緩解，而PD-L1低表達(dá)患者仍可從ICI獲益。轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體(AhR)在固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能中發(fā)揮重要作用，控制肺上皮細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，并與患者對(duì)ICI的應(yīng)答相關(guān)。在這里，研究人員測(cè)試了AhR和AhR核轉(zhuǎn)位蛋白(ARNT)是否可以增強(qiáng)PD-L1在NSCLC ICI治療中的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。
  
  研究過程
  
  在2016年7月至2018年11月期間，研究人員獲得了65例非小細(xì)胞肺癌患者的ICI治療前福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)標(biāo)本，這些患者隨后接受了派姆單抗治療。在該訓(xùn)練隊(duì)列中，采用多重免疫組化(mIHC)方法評(píng)估核定位AhR (AhRN)、細(xì)胞質(zhì)AhR (AhRC)、核定位ARNT (ARNTN)、膜定位PD-L1 (PD-L1M)和核定位PD-L1N多重陽(yáng)性染色的細(xì)胞比例。根據(jù)患者的無進(jìn)展生存期(PFS)確定PD-L1M、AhRN、AhRNARNTN、AhRNPD-L1M、AhRC、PD-L1N、ARNTN、AhRNPD-L1N、AhRcPD-L1N、、AhRCARNTN、ARNTNPD-L1M、ARNTNPD-L1N的較佳密度臨界值。高比例的PD-L1M+細(xì)胞對(duì)免疫治療反應(yīng)較好。值得注意的是，AhRN 、AhRNARNTN 和AhRNPD-L1M 的密度可有效預(yù)測(cè)患者的PFS。考慮到有效區(qū)分應(yīng)答者的能力，研究人員選擇PD-L1M、AhRNPD-L1M、AhRNARNTN、AhRN、PD-L1N、ARNTNPD-L1N和AhRCPD-L1N進(jìn)行進(jìn)一步的模型構(gòu)建。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分圖提示AhRNPD-L1M、AhRNARNTN、PD-L1M為預(yù)后有利因素，ARNTNPD-L1N、AhRCPD-L1N為預(yù)后不利因素。
  
  研究人員在確認(rèn)應(yīng)答者中集中有AhRNPD-L1M-、AhRNARNTN-和PDL1M陽(yáng)性細(xì)胞后，選擇這3個(gè)因子進(jìn)行進(jìn)一步比較。將三個(gè)隊(duì)列合并檢驗(yàn)這些因素的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果表明，與AhRNARNTN (AUC: 0.764;95% CI: 0.692-0.837)和PD-L1M (AUC: 0.702;95% CI: 0.624-0.78)， AhRNPD-L1M的AUC較大(0.857;95% ci: 0.799-0.915）， Delong檢驗(yàn)證實(shí)AhRNPD-L1M是準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)因子(Z = 3.116, P = 0.00183)。AhRNPD-L1M在預(yù)測(cè)PFS和OS、短期和長(zhǎng)期觀察以及絕大多數(shù)情況下根據(jù)臨床病理因素分層具有較高的準(zhǔn)確性。多變量Cox回歸分析顯示，AhRNPD-L1M和PD-L1M是PD-1阻斷后非小細(xì)胞肺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，且AhRNPD-L1M作用更強(qiáng)。
  
  核 AhR 和膜 PD-L1 預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌對(duì) PD-1 阻斷的反應(yīng)
  
  為了驗(yàn)證 mIHC 的發(fā)現(xiàn)，研究人員通過蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)了 AhR 和 PD-L1 的表達(dá)。在 15 名具有足夠冷凍腫瘤樣本的患者中，在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)區(qū)室中檢測(cè)到 AhR，而在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中檢測(cè)到 PD-L1，并且 AhR的表達(dá)水平更高，患者從免疫治療中獲益的可能性越大（P ?= 0.012）。
  
  研究人員建立了異種移植小鼠模型以驗(yàn)證患者樣本的發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)注射小鼠肺癌 LLC 和結(jié)腸癌 MC38 細(xì)胞的小鼠腫瘤組織表現(xiàn)出高水平的 AhRN，而注射小鼠纖維肉瘤 Ag104Ld 細(xì)胞的小鼠具有低水平的AhRN。
  
  為了進(jìn)一步剖析潛在機(jī)制，研究人員從the Cancer Genome Atlas (TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)中下載了255例肺腺癌和251例肺鱗狀細(xì)胞癌樣本的RNA-seq數(shù)據(jù)，并將其分為AhR高組和AhR低組，以中位表達(dá)水平作為截?cái)嘀怠Ｎ覀儼l(fā)現(xiàn)AhR高組樣本的免疫評(píng)分高于AhR低組樣本。利用提供全面免疫基因組分析結(jié)果的癌癥免疫組數(shù)據(jù)庫(kù)(Cancer Immunome Database, TCIA)，研究人員發(fā)現(xiàn)AhR高組患者更有可能從CTLA-4、PD-1/PD-L1/PD-L2抑制劑中獲益。之前發(fā)現(xiàn)，在暴露于煙草致癌物苯并(a)芘(BaP)的細(xì)胞中，AhR可以結(jié)合PD-L1啟動(dòng)子。在缺乏BaP的情況下，AhR過表達(dá)增加，而AhR抑制抑制了PD-L1啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的熒光素酶活性。通過染色質(zhì)免疫沉淀(ChIP)和實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)，研究人員發(fā)現(xiàn)AhR直接結(jié)合PD-L1的啟動(dòng)子在其轉(zhuǎn)錄起始大小的上游- 700至- 100 bp，證實(shí)了AhR能夠控制PD-L1的轉(zhuǎn)錄。
  
  研究意義
  
  綜上所述，AhR在調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)中的作用可能有助于其預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌對(duì)ICIs的反應(yīng)。AhRN PD-L1M是一種準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單、廉價(jià)的非小細(xì)胞肺癌免疫治療生物標(biāo)志物。
  
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