多團(tuán)隊(duì)合作揭示肝癌癌旁組織臨床相關(guān)分子特征
2023-06-08
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
現(xiàn)有腫瘤學(xué)研究大多聚焦腫瘤組織，通常將癌旁組織作為對(duì)照，很少進(jìn)行深入研究。然而，基因測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組分析表明，癌旁組織存在一定的基因突變和染色質(zhì)拷貝數(shù)變異，與正常組織明顯不同，被認(rèn)為是一種介于正常組織和腫瘤組織的中間態(tài)。原發(fā)性肝癌是我國(guó)發(fā)病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤。早期研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，在肝細(xì)胞癌癌旁組織FFPE樣本中報(bào)道了預(yù)后相關(guān)的基因表達(dá)特征，揭示了癌旁組織的分子異質(zhì)性。蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)的主要執(zhí)行者，是95%以上藥物的作用靶點(diǎn)，目前尚缺乏從蛋白質(zhì)組層面對(duì)肝細(xì)胞癌癌旁組織的系統(tǒng)研究。
2023年6月2日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)合作，在National Science Review（NSR）雜志發(fā)表了題為“Proteomics of adjacent-to-tumor samples uncovers clinically relevant biological events in hepatocellular carcinoma”的研究成果，該研究采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)揭示了肝細(xì)胞癌癌旁組織臨床特征相關(guān)的分子特征，并深入探討了肝癌癌旁組織與正常肝組織的蛋白質(zhì)組學(xué)差異。
研究人員前期根據(jù)蛋白質(zhì)組特征將肝細(xì)胞癌分成了三個(gè)亞型，即代謝驅(qū)動(dòng)型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動(dòng)型（Cell，2019），對(duì)三個(gè)亞型的配對(duì)癌旁組織進(jìn)行蛋白質(zhì)組分析發(fā)現(xiàn)其具備對(duì)應(yīng)癌組織的分子分型特征，提示癌旁組織蛋白質(zhì)組具有分子異質(zhì)性（圖a）?；诖耍蒲腥藛T采用非監(jiān)督聚類(lèi)方法，根據(jù)蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)將癌旁組織分為兩個(gè)亞型S1型和S2型。其中S2型病人約占病人總數(shù)的15%，病人年齡偏大，ALT和γ-GT含量較高，預(yù)后較差且有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；S2型癌旁組織高表達(dá)的蛋白顯著富集到ECM-受體相互作用通路、抗原處理和呈遞、細(xì)胞粘附、PI3K-Akt信號(hào)通路等，而低表達(dá)的蛋白顯著富集到各種代謝相關(guān)通路。上述癌旁組織分型標(biāo)準(zhǔn)在前期賀福初院士團(tuán)隊(duì)與樊嘉院士團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表的高質(zhì)量肝癌癌旁蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)集（Nature，2019）中得到了驗(yàn)證（圖b）。利用解卷積算法，研究團(tuán)隊(duì)在癌旁組織中預(yù)測(cè)了組織浸潤(rùn)免疫細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)S2型癌旁組織中樹(shù)突狀細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等含量較高，并采用多重?zé)晒饷庖呓M化在癌旁組織芯片中進(jìn)行了驗(yàn)證（圖c）。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)采用DIA-MS技術(shù)，對(duì)正常肝組織、兩個(gè)亞型的癌旁組織及其配對(duì)癌組織進(jìn)行了定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)S1型癌旁與正常肝組織類(lèi)似，而S2型癌旁與癌組織更為接近。相比于正常組織，在S1型癌旁組織中有112個(gè)上調(diào)蛋白和71個(gè)下調(diào)蛋白；其中13個(gè)上調(diào)蛋白為分泌蛋白，可作為潛在血液生物標(biāo)志物用于肝癌的早期診斷；另一些差異蛋白，可能會(huì)參與腫瘤的免疫微環(huán)境重塑或促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)（圖d）。
近年來(lái)，周虎研究員團(tuán)隊(duì)通過(guò)開(kāi)展合作，采用以蛋白質(zhì)組學(xué)為核心的多組學(xué)技術(shù)，在肝癌腫瘤蛋白基因組研究（Cell，2019；Cancer Cell，2022）、肝癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)重要蛋白的發(fā)現(xiàn)和功能研究（Advanced Science，2023）等方面取得了一系列科研成果。這些研究成果為肝癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制和潛在精準(zhǔn)化靶向治療方案提供了理論基礎(chǔ)，研究產(chǎn)出的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)集將為肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究提供重要支持。
上海藥物所副研究員朱洪文博士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院林友培博士、南京中醫(yī)藥大學(xué)魯大運(yùn)博士和四川大學(xué)華西醫(yī)院王詩(shī)盛博士為該論文的共同作者；朱洪文、高強(qiáng)教授和周虎研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了中山醫(yī)院樊嘉院士、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)創(chuàng)新中心高大明研究員、美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院章冰教授、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁麗教授、美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院王沛教授的大力支持。該研究依托于中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所公共技術(shù)中心的重大科研產(chǎn)出。該研究獲得了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科委青年科技英才揚(yáng)帆計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、賽諾菲優(yōu)秀青年科技人才等項(xiàng)目的資助。
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