中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，百時美施貴寶旗下新基（Celgene）公司申報的1類新藥iberdomide膠囊獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)用于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者在接受自體干細(xì)胞移植（ASCT）后的維持治療。公開資料顯示，iberdomide是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解療法，也是一款基于度胺類分子進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)生的分子膠類化合物。
公開資料顯示，百時美施貴寶公司的蛋白穩(wěn)態(tài)（Protein Homeostasis）技術(shù)平臺使用多種不同的方法來達(dá)到降解靶標(biāo)蛋白的效果，其中包括被稱為CELMoD的分子膠類化合物。它們通過與E3泛素連接酶Cereblon結(jié)合，改變其底物特異性，讓它能夠標(biāo)記與癌癥相關(guān)的蛋白，促使它們降解。其中，基于度胺類分子進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)生的多款CELMoD已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，包括本次在中國獲批臨床的iberdomide（CC-220）。
▲降解Ikaros/Aiolos蛋白的CELMoD作用機制（圖片來源：參考資料[2]）
來那度胺和泊馬度胺已經(jīng)是治療多發(fā)性骨髓瘤的常用免疫調(diào)節(jié)藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種度胺類分子抗癌的作用機制之一是與E3連接酶Cereblon結(jié)合，導(dǎo)致與癌癥相關(guān)的蛋白的降解。基于這一機理進(jìn)一步優(yōu)化開發(fā)的一類CELMoD與Cereblon結(jié)合后，能夠促進(jìn)對IKZF1/3蛋白的降解，不但提高腫瘤“自殺”的活性，而且刺激效應(yīng)免疫細(xì)胞的增殖。在治療接受過多種前期治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗中，iberdomide與其它多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)用，已經(jīng)表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
根據(jù)百時美施貴寶官網(wǎng)，iberdomide目前有兩項適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗階段，分別針對多發(fā)性骨髓瘤（MM）的2L+治療以及新診斷MM患者在接受自體干細(xì)胞移植后的維持治療。
在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，百時美施貴寶公司公布了一項1/2期臨床研究結(jié)果，這項正在進(jìn)行的臨床研究評估了iberdomide聯(lián)合第二代蛋白酶體抑制劑carfilzomib及地塞米松，治療新診斷的適合移植的MM患者的安全性和療效。該研究第一階段的主要目標(biāo)是確定聯(lián)合療法的安全性，2期研究的主要目標(biāo)是評估接受2-4個周期聯(lián)合療法、ASCT和6個周期iberdomide鞏固治療的患者的完全緩解（CR）和嚴(yán)格緩解（sCR）率。該研究初步結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案較為安全，報道的3級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAEs）是中性粒細(xì)胞減少癥。
多發(fā)性骨髓瘤是一種危及生命的血癌，它是由于骨髓中的漿細(xì)胞癌變影響正常血細(xì)胞的生成，導(dǎo)致血細(xì)胞指數(shù)下降、骨骼和腎臟損傷。多發(fā)性骨髓瘤的主要治療方案包括化療、免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs，如來那度胺）和/或蛋白酶體抑制劑（PIs，如硼替佐米）聯(lián)合或不聯(lián)合干細(xì)胞移植。盡管有可用的治療方法，MM仍然是一種無法治愈的惡性腫瘤，并且與顯著的患者負(fù)擔(dān)相關(guān)。蛋白降解療法的獨特作用機制，有望為這種疾病的治療帶來新的希望。
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