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  香港大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺褪黑素可以增強(qiáng)胰腺癌的抗腫瘤免疫
  
  2023-06-14 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，香港大學(xué)研究人員在《Acta Pharmaceutica Sinica B》期刊發(fā)表了題為“Pancreatic melatonin enhances anti-tumor immunity in pancreatic adenocarcinoma through regulating tumor-associated neutrophils infiltration and NETosis”的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)了褪黑素通過招募N1-中性粒細(xì)胞和有益網(wǎng)絡(luò)形成的抗腫瘤機(jī)制。
  
  研究背景
  
  腫瘤微環(huán)境與胰腺癌(PAAD)患者預(yù)后不良有關(guān)。適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管可以提高存活率。褪黑素是一種內(nèi)源性激素，具有多種生物活性。
  
  髓系粒細(xì)胞在胰腺癌中的作用存在爭議，需要進(jìn)一步研究。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為髓系粒細(xì)胞的一種，已被廣泛報(bào)道在胰腺TME中表現(xiàn)出免疫抑制的性質(zhì)，這限制了抗PD-1抗體等抗腫瘤免疫治療的效果。中性粒細(xì)胞雖然與MDSCs有相似的細(xì)胞譜系，但在胰腺癌中扮演著促腫瘤和抗腫瘤的雙重角色。
  
  研究過程
  
  在PAAD小鼠模型中，褪黑激素補(bǔ)充劑抑制腫瘤生長，而褪黑激素途徑的阻斷加劇腫瘤進(jìn)展。這種抗腫瘤作用與細(xì)胞毒性無關(guān)，但與腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）有關(guān)，TANs的消耗逆轉(zhuǎn)了褪黑激素的作用。褪黑激素誘導(dǎo)TANs浸潤和活化，因此誘導(dǎo)PAAD細(xì)胞凋亡。細(xì)胞因子陣列顯示褪黑激素對(duì)中性粒細(xì)胞的影響很小，但誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌Cxcl2。敲低腫瘤細(xì)胞中的Cxcl2消除了中性粒細(xì)胞的遷移和激活。褪黑激素誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞呈N1樣抗腫瘤表型，中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱（NET）增加，通過細(xì)胞間接觸引起腫瘤細(xì)胞凋亡。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，這種活性氧（ROS）介導(dǎo)的抑制是由中性粒細(xì)胞中的脂肪酸氧化（FAO）推動(dòng)的，而FAO抑制劑則消除了抗腫瘤作用。對(duì)PAAD患者標(biāo)本的分析顯示，CXCL2表達(dá)與中性粒細(xì)胞浸潤有關(guān)。CXCL2或TANs與NET標(biāo)志物相結(jié)合，可以更好地預(yù)測患者的預(yù)后。
  
  研究意義
  
  總之，研究表明，褪黑素通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞在TME中的滲透和網(wǎng)織作用而在胰腺癌中發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管有其他關(guān)于Nets在腫瘤發(fā)展中的負(fù)面作用的報(bào)道，包括組織損傷、炎癥和可能的轉(zhuǎn)移，但研究證明了Nets在腫瘤免疫微環(huán)境中募集中性粒細(xì)胞的有益作用，以及Nets對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷機(jī)制。臨床樣本中類似的關(guān)聯(lián)表明褪黑素可能是一種免疫調(diào)節(jié)劑，推動(dòng)胰腺癌的腫瘤抑制。
  
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