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  四川大學(xué)華西醫(yī)院發(fā)現(xiàn)治療肺癌新策略
  
  2023-06-15 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月9日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究人員在《Cell Reports Medicine》發(fā)表名為“Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers”的文章，研究人員發(fā)現(xiàn)了治療肺癌新策略。
  
  研究背景
  
  不吸煙者肺癌(LCINS)表現(xiàn)出與吸煙者不同的臨床病理和分子特征。腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment, TME)在腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)中起著重要作用。為解釋不吸煙者和吸煙者肺癌之間TME的差異，研究人員對22例未經(jīng)治療的肺腺癌(LUAD)患者的165,753個細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序。發(fā)現(xiàn)吸煙引起的肺泡細(xì)胞功能障礙對吸煙者luad的侵襲性貢獻(xiàn)更大，而免疫抑制微環(huán)境對非吸煙者luad的侵襲性影響更大。
  
  此外，SPP1hi前巨噬細(xì)胞被確定為單核細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞的另一個獨立來源。重要的是，免疫檢查點CD47在不吸煙者luad癌細(xì)胞中的高表達(dá)和主要組織相容性復(fù)合體(MHC)- 1的低表達(dá)意味著CD47可能是LCINS更好的免疫治療靶點。因此，本研究揭示了不吸煙者和吸煙者之間的腫瘤發(fā)生差異，并為LCINS提供了潛在的免疫治療策略。
  
  研究方法
  
  盡管吸煙是肺癌重要的危險因素之一，但仍有大約25%的肺癌患者一生中吸煙少于100支，這被定義為不吸煙者肺癌(LCINS)。與吸煙者肺癌(LCIS)相比，LCINS表現(xiàn)出獨特的基因組結(jié)構(gòu)，包括較低的腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)，這些遺傳改變的普遍存在使LCINS的靶向治療獲益更多，這可能部分解釋了LCINS患者預(yù)后較好的原因。然而，LCINS對抗程序性死亡配體1 (PD-L1)免疫治療的反應(yīng)要差得多，提示LCINS的腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)可能與LCIS不同，因為TME在免疫治療中起著重要作用。因此，了解LCINS的復(fù)雜TME應(yīng)有助于提高其精準(zhǔn)治療策略。
  
  TME是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由異質(zhì)癌細(xì)胞、浸潤性免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞組成，它們的相互作用共同決定了腫瘤的發(fā)展以及對治療的反應(yīng)例如，TME中的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通常與良好的預(yù)后相關(guān)，因為這些T淋巴細(xì)胞不僅殺死癌細(xì)胞，還通過分泌IFN-γ抑制腫瘤血管生成巨噬細(xì)胞在TME中是一種可塑性和異質(zhì)性的細(xì)胞群，在腫瘤的進(jìn)化和進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用近年來，單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)已成為一種以更高分辨率研究TME的強(qiáng)大技術(shù)，并被廣泛用于剖析肺癌中TME的組成。對LCINS生態(tài)系統(tǒng)的研究有限，但對亞洲種群的LCINS生態(tài)系統(tǒng)的單細(xì)胞分辨率的全面描述仍然難以捉摸。
  
  鑒于肺腺癌(LUAD)是LCINS的主要組織學(xué)類型，研究人員進(jìn)行了scRNA-seq研究不吸煙者和吸煙者LUAD之間TME的差異。研究結(jié)果提供了對癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞多樣性的全面了解，以及在單細(xì)胞水平上從不吸煙的luad的TME中不同細(xì)胞類型之間的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)提高了對非吸煙者luad的腫瘤發(fā)生機(jī)制的理解，強(qiáng)調(diào)了非吸煙者luad的潛在治療策略。
  
  為表征從不吸煙的LUAD，研究人員首先對2009年1月至2016年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院診斷為LUAD的8,396名中國患者進(jìn)行了分析。超過一半的患者(59.4%)從不吸煙，在所有LUAD病例中，這一比例在8年內(nèi)呈上升趨勢。與吸煙者的luad相比，從不吸煙者的luad在女性中更為常見，且診斷年齡較輕，與其他研究相似。在預(yù)后方面，不吸煙者的總生存期(OS)明顯優(yōu)于吸煙者。多因素Cox回歸分析顯示，存在吸煙史是LUAD患者較差OS的獨立危險因素。綜上所述，從不吸煙的luad表現(xiàn)出與吸煙者不同的臨床和分子特征，突出了在單細(xì)胞分辨率下探索從不吸煙的luad的TME的重要性。研究人員納入的樣本代表了具有明確吸煙狀態(tài)的luad，對這些樣本進(jìn)行scRNA-seq調(diào)查將有助于研究不吸煙者和吸煙者luad之間TME的差異。
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)靶向CD47-SIRPAα免疫檢查點軸可能是治療不吸煙者肺癌的免疫治療策略。因此，本研究提高了對luad腫瘤發(fā)生機(jī)制的理解，并為治療肺癌提供了一種潛在的免疫治療策略。
  
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