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  海軍軍醫(yī)大學(xué)王紅陽(yáng)院士等團(tuán)隊(duì)揭示肝細(xì)胞癌的潛在治療新靶點(diǎn)
  
  2023-06-25 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月19日，海軍軍醫(yī)大學(xué)王紅陽(yáng)及文文共同在《Cell Discovery》在線發(fā)表了題為“Multi-dimensional single-cell characterization revealed suppressive immune microenvironment in AFP-positive hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究旨在確定AFP陰性HCC（ANHC）和AFP陽(yáng)性HCC（APHC）的特征和潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肝癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，肝細(xì)胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的大部分。在中國(guó)，肝癌患者的預(yù)估5年生存率為 ~12%。臨界值為 400 ng/mL 的血清 AFP是迄今為止用于肝細(xì)胞癌篩查和診斷的廣泛使用的生物標(biāo)志物。先前的研究表明，血清中AFP（<20ng/mL）陰性的肝細(xì)胞癌患者通常與相對(duì)更好的預(yù)后一致。與 AFP 陰性HCC（ANHC，AFP < 20 ng/mL）患者相比，AFP 陽(yáng)性 HCC（APHC，AFP ≥ 20 ng/mL）患者更可能具有更大的腫瘤直徑、更多的血管浸潤(rùn)、更晚期的BCLC和TNM分期。
  
  AFP的致癌作用已被廣泛爭(zhēng)論。先前的一項(xiàng)研究觀察到，在給予AFP后，HCC細(xì)胞系在體外增殖增加。細(xì)胞質(zhì)AFP可以促進(jìn)PTEN的降解并激活mTOR/AKT信號(hào)。除了在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞功能方面的作用外，AFP高的HCC樣品還表現(xiàn)出免疫相關(guān)途徑的改變。HCC產(chǎn)生的AFP在體外顯示出對(duì)自然殺傷（NK）細(xì)胞和T細(xì)胞的抑制作用。暴露于AFP的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）在刺激抗原特異性T細(xì)胞活化和增殖方面顯示出受損的作用。然而，與APHC和ANHC患者表型改變密切相關(guān)的分子特征和免疫景觀很少被研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  自IMbrave 150試驗(yàn)取得令人鼓舞的結(jié)果以來(lái)，免疫療法在晚期肝細(xì)胞癌中取得了前所未有的成功，但仍然只對(duì)一小部分患者有實(shí)質(zhì)性的好處。如何對(duì)HCC患者進(jìn)行個(gè)體化免疫治療，以利用宿主免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞已成為一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。簡(jiǎn)而言之，在CheckMate 459試驗(yàn)和KEYNOTE-240試驗(yàn)中，AFP水平>200 ng/mL的亞洲患者的總生存期略好。雷穆西魯單抗是VEGF受體2的抑制劑，在索拉非尼治療后，在AFP水平>400ng/mL38的患者中也顯示出療效。然而，罕見(jiàn)的研究調(diào)查了與AFP相關(guān)肝細(xì)胞癌免疫反應(yīng)相關(guān)的潛在機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，我們整合了多個(gè)組學(xué)來(lái)破譯ANHC和APHC的免疫前治療狀態(tài)，這是確定新治療策略所必需的。
  
  ANHC和APHC的免疫特征和動(dòng)力學(xué)摘要
  
  首先，我們發(fā)現(xiàn)APHC的預(yù)后較差，并且由scRNA-seq揭示的ANHC和APHC細(xì)胞譜系之間存在一系列差異。證實(shí)了來(lái)自APHC的抗原加工和腫瘤細(xì)胞呈遞的強(qiáng)烈上調(diào)。接下來(lái)，我們揭示了APHC和ANHC中不同的表型和功能性T細(xì)胞狀態(tài)。APHC增加了抑制性T細(xì)胞，但減少了細(xì)胞毒性T細(xì)胞;此外，更多的ICI相關(guān)基因在APHC內(nèi)的T細(xì)胞中表達(dá)。相比之下，ANHC具有更多的細(xì)胞毒性T亞群，導(dǎo)致功能分子的表達(dá)更高。我們進(jìn)一步分析了批量RNA-seq和CyTOF隊(duì)列中的T譜系，這有力地證實(shí)了APHC表現(xiàn)出更多的抑制時(shí)間。此外，APHC在CD8耗盡中表現(xiàn)出較高的克隆擴(kuò)增，而ANHC中具有克隆擴(kuò)增TCR的細(xì)胞區(qū)室具有CD8細(xì)胞毒性。鑒于腫瘤細(xì)胞表面的MHC-II，我們的數(shù)據(jù)表明，由較重的TMB指示的APHC中更多的新抗原可能引發(fā)了T細(xì)胞的擴(kuò)增。
  
  研究表明，抑制T細(xì)胞的上游信號(hào)傳導(dǎo)可以改變免疫抑制以實(shí)現(xiàn)更好的腫瘤抑制。此外，我們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的機(jī)制，即APHC中的TGF-β1和IL6信號(hào)激活，在基質(zhì)細(xì)胞中含量較高，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中的SPP1表達(dá)。
  
  研究意義
  
  總而言之，我們的研究通過(guò)整合多組學(xué)分析，為不同水平的AFP肝細(xì)胞癌的個(gè)體化治療提供了新的見(jiàn)解，從而能夠了解肝細(xì)胞癌的免疫連續(xù)體。我們的工作還提供了對(duì)腫瘤生物學(xué)的額外理解，這可能有助于塑造TIME，并為克服免疫抑制提供新的治療策略
  
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