零的突破！一款DMD基因療法在美國獲批
近日，Sarepta Therapeutics公司宣布，其與羅氏（Roche）聯合開發(fā)的基因療法Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）獲得美國FDA加速批準上市，成為一個用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）4-5歲患者的一次性基因療法。這些患者攜帶經驗證的DMD基因突變，且并沒有預先存在阻止該療法作用的醫(yī)學原因。根據行業(yè)媒體Endpoints的報道，Elevidys亦是一個通過加速批準上市的體內基因療法。
DMD是一種致命的罕見X連鎖退行性神經肌肉疾病，也是常見的致死性遺傳疾病之一。其發(fā)病機理是由于患者體內編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷。DMD患者在出生后不久就會出現炎癥反應，導致肌肉纖維化以及肌肉的萎縮與退化。由于呼吸與/或心臟衰竭之故，患者的預期壽命通常不超過40歲。在全球范圍內，每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。
Elevidys是一款重組基因療法，將表達微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的轉基因包裝在AAV病毒載體中，通過單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效。羅氏在2019年與Sarepta達成28.5億美元的研發(fā)合作，共同開發(fā)這一基因療法。
據了解，Elevidys的上市申請包含多項臨床前研究、生物標志物研究和臨床功能研究所取得的積極結果，以及針對這些研究的綜合分析結果。這些數據顯示，Elevidys的轉基因被成功遞送到肌肉細胞內，平均每個細胞核內載體基因拷貝數為3.87，并且這些轉基因可以穩(wěn)定地在目的組織（肌纖維）表達微抗肌萎縮蛋白?；颊咴谥委熐昂蟮倪\動功能測試結果表明，Elevidys所產生的抗肌萎縮蛋白具有功能性。接受Elevidys治療1年后，治療組患者的運動能力顯著優(yōu)于對照組，具體表現在治療組患者的北極星移動評價量表的得分表現優(yōu)于對照組，并且他們的起立時間、10米行走測試時間比對照組耗時顯著縮短。此外，這款療法的安全性和耐受性良好，試驗過程中沒有觀察到治療相關的嚴重不良反應，大多不良反應癥狀較為輕微，經過治療后可得到緩解。
DMD病理過程中的關鍵蛋白——抗肌萎縮蛋白的編碼基因尺寸巨大，這對基因療法的遞送提出了技術挑戰(zhàn)。Elevidys所表達的微抗肌萎縮蛋白是一種縮短的功能性抗肌萎縮蛋白，克服了因載體載荷有限所造成的限制，并且能夠在肌肉中引起轉基因的強力表達。這種療法使用了從非人靈長類動物中分離出的AAVrh74病毒載體進行遞送，不會穿過血腦屏障進入中樞神經系統。而且，較少患者體內存在針對這一病毒載體的免疫力。
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在5月13日，FDA咨詢委員會以8：6微弱的優(yōu)勢投票支持Elevidys通過加速批準通道上市。由于Sarepta公司將Elevidys表達的微抗肌萎縮蛋白水平作為替代終點來預測臨床獲益，FDA和外部專家主要擔心基于該終點的結果是否能證明Elevidys可以讓DMD患者獲益，特別是一些年齡偏大的患者。
根據美國FDA的新聞稿，Elevidys這次的獲批主要是根據一項包含兩部分的試驗，其中第1部分中（隨機雙盲、安慰劑對照）的患者接受Elevidys或安慰劑治療，并隨訪48周。而在試驗第2部分，在第1部分接受安慰劑治療的患者接受Elevidys治療，而在第1部分接受Elevidys治療患者則轉為使用安慰劑，并對所有試驗參與者進行額外隨訪48周。此隨機臨床試驗的數據證實接受Elevidys治療的4-5歲DMD患者體內存有Elevidys微抗肌萎縮蛋白的表達。FDA終認為，根據所遞交的數據，Elevidys 微抗肌萎縮蛋白的表達（替代終點）的增加，可合理地用以預測4-5歲DMD患者的臨床獲益。這些患者體內沒有顯著抗AAV rh74載體的抗體滴度或帶有其他禁忌癥。
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Elevidys目前正于SRP-9001-301（也稱為EMBARK）試驗中受檢視，這是一項全球性、隨機雙盲、安慰劑為對照的3期臨床試驗，在126名4-7歲的DMD患者中進行。根據Endpoints報道，這項試驗結果將會在今年晚些時候公布，而FDA可能根據此試驗數據考慮擴大Elevidys的使用范圍，使其能夠被用于6-7歲DMD患者的治療。此外，Sarepta亦計劃開展Elevidys在8歲以上患者的臨床試驗，然而此部分的病患招募尚未開始。
Elevidys的獲批標志著DMD治療領域的重大進展，從此，醫(yī)護人員可以為DMD患者提供針對疾病根本成因的治療方法，而不僅僅是控制癥狀。
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