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  天津醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)新的胃癌治療干預(yù)目標(biāo)
  
  2023-07-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月29日，來自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的鄧靖宇和劉勇等教授，在《Cell Death and Disease》中發(fā)表了名為“SMYD3 drives the proliferation in gastric cancer cells via reducing EMP1 expression in an H4K20me3-dependent manner”的研究論文，研究表明，SMYD3促進(jìn)了GC細(xì)胞的增殖，并可能成為GC患者治療干預(yù)的有效目標(biāo)。
  
  研究背景
  
  胃癌（GC）仍然是一個(gè)沉重的全球健康問題，因?yàn)樗悄壳笆澜缟系谖宸N常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。然而，有效的治療方案很少，特別是對于晚期胃癌患者。對一線和二線化療難治的患者，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑走到了前臺(tái)，但其療效主要取決于患者的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）狀態(tài)和PD-1/PD-L1表達(dá)。過去幾十年的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究不僅確定了促成GC啟動(dòng)和進(jìn)展的關(guān)鍵基因，而且還揭示了這種異質(zhì)性疾病的復(fù)雜性。這些發(fā)現(xiàn)對于確定新的靶點(diǎn)和刺激更有效的藥物是至關(guān)重要的。高通量技術(shù)揭示了顯著的表觀遺傳畸變，表觀遺傳異常促進(jìn)GC發(fā)展的證據(jù)在不斷積累，支持表觀遺傳異常改變可能是GC治療中很有希望的目標(biāo)。然而，現(xiàn)在很少有表觀遺傳因素被確定為治療GC的方法，因此，深入了解這些因素如何影響GC細(xì)胞的侵襲性表型是很有意義的。
  
  我們發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化酶SMYD3（SETand MYND domaincontaining3)在各種癌癥環(huán)境中異常表達(dá)。以前的報(bào)告已經(jīng)很好地描述了SMYD3以H3K4me3依賴性的方式激活關(guān)鍵促腫瘤基因的表達(dá)的機(jī)制。除了H3K4me3，H4K20me3是SMYD3的另一個(gè)催化產(chǎn)物，然而它是一個(gè)轉(zhuǎn)錄抑制的標(biāo)志。由于目前還不清楚SMYD3激發(fā)的轉(zhuǎn)錄抑制程序在癌癥中的功能，我們以胃癌（GC）為模型研究SMYD3-H4K20me3的作用。
  
  研究過程
  
  為了闡明SMYD3在GC中的作用，我們首先檢查了SMYD3在GC組織中的表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn)，SMYD3 mRNA的表達(dá)在我們機(jī)構(gòu)的GC組織中（N = 30，p < 0.01）明顯高于與GC相匹配的正常組織。此外，SMYD3表達(dá)較高的患者有較大的腫瘤尺寸和較晚的pT階段。我們也發(fā)現(xiàn)在TCGA隊(duì)列中，SMYD3表達(dá)較低的患者比SMYD3表達(dá)較高的患者有更好的總生存率（OS）。在我們機(jī)構(gòu)的GC患者中，SMYD3的表達(dá)量增加與預(yù)后不良有關(guān)。多變量回歸分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SMYD3是OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P = 0.005）
  
  同時(shí)，我們的研究評估了SMYD3在GC細(xì)胞增殖中的作用，因?yàn)镾MYD3的表達(dá)增加與腫瘤的擴(kuò)大和pT晚期有關(guān)。之后，我們將SMYD3敲除的人胃癌細(xì)胞（SGC-7901）和對照組皮下注射到免疫功能低下的小鼠體內(nèi)，測試GC細(xì)胞的生長情況。由于SMYD3表達(dá)的減少，SGC-7901細(xì)胞的生長速度明顯下降，收獲的腫瘤塊的重量也明顯減少。此外，免疫組織化學(xué)（IHC）檢測證實(shí)SMYD3耗盡的SGC-7901腫瘤腫塊的Ki-67染色明顯弱于對照細(xì)胞的腫瘤腫塊。細(xì)胞質(zhì)和核部分被分離會(huì)，我們檢測了SMYD3沉默對細(xì)胞增殖蛋白的可能影響，發(fā)現(xiàn)SMYD3敲除后起始特許阻遏子（Geminin）、小鼠單抗（Aurora A）和p-組蛋白H3（S10）的核水平急劇下降?？傊@些結(jié)果表明SMYD3刺激了GC細(xì)胞的增殖。
  
  此外，使用shRNAs耗盡內(nèi)源性SMYD3的表達(dá)，可以明顯減弱GC細(xì)胞的增殖和Akt信號通路在體外和體內(nèi)的傳播。而在機(jī)制上，染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）實(shí)驗(yàn)顯示，SMYD3以H4K20me3依賴的方式表觀抑制上皮膜蛋白1（EMP1）的表達(dá)。功能增益和拯救實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了EMP1抑制了GC細(xì)胞的繁殖并降低了p-Akt（S473）水平?；谶@些數(shù)據(jù)，使用小抑制劑BCI-121對SMYD3的活性進(jìn)行藥物抑制，使GC細(xì)胞的Akt信號通路失活，并進(jìn)一步損害了體外和體內(nèi)的細(xì)胞活力。
  
  研究結(jié)論
  
  盡管高通量技術(shù)揭示了顯著的表觀遺傳畸變，表觀遺傳異常促進(jìn)GC發(fā)展的證據(jù)在不斷積累，支持表觀遺傳異常改變可能是GC治療中很有希望的目標(biāo)，但現(xiàn)在很少有表觀遺傳因素被確定為治療GC的方法，因此，深入了解這些因素如何影響GC細(xì)胞的侵襲性表型是很有意義的。本文通過一系列的研究表明了SMYD3可能是治療GC患者的有效目標(biāo)。
  
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