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  上海交通大學合作浙江大學發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌潛在治療新策略
  
  2023-07-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學及浙江大學研究人員共同在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了題為“Efficacy, safety and pharmacokinetics of Unecritinib (TQ-B3101) for patients with ROS1 positive advanced non-small cell lung cancer: a Phase I/II Trial”的研究論文，該研究揭示unecritinib對ROS1陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效、安全性和藥代動力學。
  
  研究背景
  
  肺癌仍然是全球癌癥死亡的主要原因，約占癌癥總死亡人數(shù)的五分之一(18.0%)，預計到2022年，肺癌將成為中國和美國男女死亡的主要原因。近期分子靶向治療的顯著進展顯著延長了肺癌患者的生存期，包括EGFR外顯子19缺失和L858R突變，以及ALK和ROS1重排。ROS1癌基因位于6號染色體(6q22)上，編碼原癌基因受體酪氨酸激酶ROS1。該激酶由包含激酶結(jié)構(gòu)域的細胞內(nèi)c端、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個細胞外n端結(jié)構(gòu)域組成，由融合伙伴蛋白組成激活，這是染色體重排的結(jié)果，染色體重排見于約1% ~ 2%的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。在不同的ROS1融合中，CD74是常見的ROS1融合伙伴，約44%的ROS1重排NSCLC病例存在CD74 - ROS1融合。有趣的是，研究人員之前已經(jīng)注意到，攜帶CD74-ROS1融合的NSCLC患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。對于ALK和ROS1重排導致ALK或ROS1組成性激酶活性的NSCLC，靶向治療已得到充分證實。克唑替尼是一種ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，不僅成為ALK陽性NSCLC的標準治療之一，而且是ROS1重排NSCLC患者的優(yōu)選藥物。
  
  Unecritinib (TQ-B3101)是一種靶向ROS1、ALK和c-MET的多tki藥物，是通過吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)修飾而衍生的克唑替尼衍生物。臨床前研究表明，在實驗對象中，Unecritinib的生物利用度高于克唑替尼(數(shù)據(jù)未發(fā)表)。在攜帶人肺腺癌NCI-H3122細胞的小鼠異種移植中，Unecritinib顯示出比克唑替尼更強的腫瘤生長抑制作用，這可能是由于Unecritinib比克唑替尼對腫瘤組織的暴露更高。
  
  研究過程
  
  研究人員開發(fā)了一種新的TKI, unecritinib，具有良好的藥代動力學特性和良好的抗腫瘤活性，同時避免或減輕了克唑替尼和entrectinib的特殊毒性。臨床前證據(jù)表明，這種新型的ROS1、ALK和c-MET多激酶抑制劑比克唑替尼具有更高的生物利用度，且具有可接受的毒性特征。研究發(fā)現(xiàn)表明，unecritinib是安全的，并且對攜帶ROS1重排的晚期NSCLC具有良好的活性。
  
  在本試驗中，unecritinib在有ROS1重排的晚期NSCLC患者中顯示出有前景的抗腫瘤活性。值得注意的是，在對ros1陽性的東亞晚期NSCLC15患者進行的OO 12-01研究中，unecritinib的IRC ORR為80.2%，克唑替尼的IRC ORR為71.7%，恩曲替尼的IRC ORR為67.1%，在對STARTRK-1和- 2以及ALKA-372-00121試驗數(shù)據(jù)進行的綜合分析中。unecritinib的DCR達到88.3%，與克唑替尼(88.2%)相當，高于恩曲替尼(75.8%)。在本試驗中，中位PFS為16.5個月;在對STARTRK-1和2以及ALKA-372-00121試驗數(shù)據(jù)進行的綜合分析中，克唑替尼組和恩曲替尼組的中位PFS分別為15.9個月和15.7個月。如臨床前研究所示，unecritinib的高療效至少部分歸因于其在腫瘤組織中的高水平。
  
  準確描述可靶向的致癌改變對非小細胞肺癌的靶向治療至關(guān)重要，臨床實踐指南建議對所有非鱗狀非小細胞肺癌進行治療預測性生物標志物檢測。之前的研究表明，不同ROS1融合的NSCLC患者對克里唑替尼治療的反應不同。在多種ROS1融合中，CD74是常見的ROS1融合伙伴，約44%的ROS1重排NSCLC病例中存在CD74 - ROS1融合。一項回顧性分析顯示，腫瘤中含有CD74-ROS1的患者使用一線克唑替尼的中位PFS明顯短于含有非CD74-ROS1融合的患者(17.0個月vs 21.0個月;p = 0.008)。其他研究人員也注意到克唑替尼對cd74 - ros1陽性患者的療效降低。對于CD74-ROS1融合的患者，使用 entrectinib的ORR為72.9%，高于總體患者群體的ORR(67.1%)。在目前的試驗中，unecritinib在CD74-ROS1重排患者中的ORR為88.9%，這些患者的中位PFS是沒有CD74-ROS1重排患者的兩倍(21.2個月vs 10.1個月)。據(jù)研究人員所知，這是在一項前瞻性臨床研究中在CD74-ROS1重排患者的大樣本中發(fā)現(xiàn)ROS1-TKI具有更高的ORR和更長的PFS。了解 unecritinib是否也能靶向晚期NSCLC ROS1耐藥突變具有重要的臨床意義，但這一答案需要在未來的臨床試驗中進行更大的目標人群驗證。
  
  藥代動力學特征：unecritinib M的平均血漿濃度-時間曲線
  
  研究意義
  
  總體而言，本研究表明unecritinib具有可接受的安全性，并確定了unecritinib用于ROS1抑制劑無效的晚期NSCLC和其他選定的晚期實體腫瘤患者的臨床益處。值得注意的是，unecritinib對CD74-ROS1重排的NSCLC患者更有效。鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)是晚期NSCLC的常見轉(zhuǎn)移部位和疾病進展的頻繁部位，unecritinib導致了持久的顱內(nèi)腫瘤反應，反映了其強大的顱內(nèi)活性。這些發(fā)現(xiàn)強烈支持unecritinib應成為攜帶ROS1重排的NSCLC的護理標準之一，特別是那些有基線腦轉(zhuǎn)移或CD74-ROS1融合的患者，并且unecritinib對有ALK重排的NSCLC的進一步臨床發(fā)展是有必要的。
  
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