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  西安交大揭示肺癌抗藥性的潛在機(jī)制，為肺癌晚期帶來希望！
  
  2023-07-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月1日，來自西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院的孫欣團(tuán)隊(duì)在《Molecular Cancer》上發(fā)表了名為“Enhancement of TKI sensitivity in lung adenocarcinoma through m6A-dependent translational repression of Wnt signaling by circ-FBXW7”的研究文章，研究通過生物信息學(xué)分析和陣列研究，揭示非編碼RNAs的隱秘領(lǐng)域，并為晚期肺癌患者帶來希望。
  
  研究背景
  
  肺癌已經(jīng)成為一個(gè)主要的死亡原因，盡管在診斷方法上取得了進(jìn)展，但仍有越來越多的人被奪去生命。雖然治療策略和方法不斷改進(jìn)，但在與癌癥有關(guān)的死亡中，死亡率仍然高得驚人。
  
  作為常見的診斷惡性腫瘤，主要受空氣污染和吸煙習(xí)慣的影響，肺癌治療近年來見證了重大的升級(jí)和進(jìn)步，特別是隨著靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)。然而，肺癌的異質(zhì)性，以多樣化的層次特征為特征，帶來了挑戰(zhàn)。在這個(gè)異質(zhì)性群體中，干細(xì)胞群體在腫瘤休眠、治療抗性和長期復(fù)發(fā)中起著關(guān)鍵作用。旨在針對(duì)快速增殖的癌細(xì)胞的治療方法往往被證明對(duì)靜止和有彈性的細(xì)胞亞群無效。這些自然抵抗力強(qiáng)的細(xì)胞擁有自我維持和再生的能力，使更易受影響的細(xì)胞屈服于化療和放療的效果。
  
  研究過程
  
  我們的研究旨在探索和確定能夠有效逆轉(zhuǎn)肺癌耐藥過程的潛在方法和藥物。在以前的研究中，我們確定了耐藥肺癌細(xì)胞中的候選miRNAs、lncRNAs和circRNAs，并研究了它們在基于海綿的競爭調(diào)節(jié)、反饋軸和N6-腺苷酸甲基化（m6A）調(diào)節(jié)中的作用。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍促進(jìn)了TKI治療效果的逆轉(zhuǎn)。我們早期的研究表明含F(xiàn)-框WD重復(fù)域蛋白7(FBXW7)重組蛋白對(duì)Wnt信號(hào)激活和干細(xì)胞更新有抑制作用。在此基礎(chǔ)上，我們篩選了奧希替尼耐藥肺癌組中失調(diào)的circRNAs，并研究了被抑制的circ-FBXW7在控制EGFR功能通路中的作用。
  
  通過生物信息學(xué)分析，我們評(píng)估了促成circ-FBXW7影響的潛在下游因素。我們采用了分子生物學(xué)方法，如染色質(zhì)免疫沉淀、共同免疫沉淀和RNA免疫沉淀，以確認(rèn)m6A、circ-FBXW7、EGFR和WNT調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)之間的相互作用。我們的研究結(jié)果顯示，通過m6A調(diào)節(jié)器YTHDF3形成了一個(gè)circ-FBXW7/Wnt/Let-7反饋軸。此外，我們有一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)，證明了干細(xì)胞組在驅(qū)動(dòng)抗性過程中的關(guān)鍵作用。干細(xì)胞的分裂方式?jīng)Q定了它們的擴(kuò)張，我們觀察到一個(gè)微妙的、相互限制的信號(hào)通路。Wnt信號(hào)減少了Let-7的miRNAs，這可以通過circ-FBXW7得到拯救。然而，Let-7會(huì)相互抑制m6A，從而維持circ-FBXW7的表達(dá)水平（圖）。利用基于高速流式細(xì)胞分選儀（FACSAria）的細(xì)胞分選，我們監(jiān)測了關(guān)鍵干性調(diào)節(jié)器在獨(dú)立子細(xì)胞中的不同分布模式，這決定了它們的命運(yùn)，并隨后決定了干細(xì)胞的未來。
  
  研究意義
  
  研究確定了翻譯后的circ-FBXW7-AA在調(diào)節(jié)干細(xì)胞的分裂模式和控制其群體擴(kuò)張方面的功能作用。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了circ-FBXW7/Wnt/Let-7反饋軸的錯(cuò)綜復(fù)雜的級(jí)聯(lián)，它依賴于m6A的連接。這項(xiàng)研究代表了對(duì)肺癌抗藥性和干細(xì)胞調(diào)節(jié)所涉及的潛在機(jī)制進(jìn)行了前所未有的創(chuàng)新探索。
  
  研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了可翻譯的circRNA在決定TKI治療反應(yīng)中的重要作用,揭示了這一過程中的調(diào)節(jié)信號(hào)級(jí)聯(lián)和干性調(diào)節(jié)。重要的是,我們強(qiáng)調(diào)干細(xì)胞群在推動(dòng)治療抗性方面的關(guān)鍵貢獻(xiàn),m6A通過影響干細(xì)胞群內(nèi)circRNA的環(huán)化和翻譯,在維持抗性狀態(tài)方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。這種機(jī)制有效地將持續(xù)更新的干細(xì)胞推向了臨床治療的前沿，代表了以前沒有認(rèn)識(shí)到的治療抗性的一個(gè)方面。
  
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