Cell重磅：用疫苗增強CAR-T療法，華人學者開發(fā)徹底清除實體腫瘤新方法
隨著醫(yī)學的發(fā)展，人類對癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認知愈漸加深，而免疫系統(tǒng)才是我們對抗癌癥鋒利的武器。近年來，癌癥免疫療法蓬勃發(fā)展，為廣大癌癥患者帶來了新的希望，其中，CAR-T細胞療法無疑是令人著名的突破性技術(shù)之一。
這種前沿癌癥治療方法就是收集癌癥患者的T細胞并對其進行重新編程，然后再把它們輸回患者體內(nèi)，這些改造后的CAR-T細胞能夠精準地摧毀癌細胞，幫助患者重獲新生。但遺憾的是，雖然這種方法對白血病等血液類癌癥有效，但在治療實體瘤方面卻始終差強人意。因此，如何將CAR-T細胞療法應用于實體瘤治療是當下亟待解決的難題。
2023年7月5日，美國麻省理工學院 Darrell Irvine 教授、馬樂園博士（現(xiàn)為賓夕法尼亞大學助理教授）等在 Cell 期刊發(fā)表題為：Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity 的研究論文【1】。
該研究找到了一種克服CAR-T細胞療法在實體瘤治療中效果不佳的方法：使用一種疫苗來增強CAR-T的反應，幫助免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對其他腫瘤抗原的新的T細胞。在對小鼠的研究中，這種方法更有可能根除實體瘤。
這種疫苗增強似乎驅(qū)動了一個叫做抗原擴散（Antigen Spreading，AS）的過程，在這個過程中，自身的免疫系統(tǒng)與工程化CAR-T細胞合作，共同抵抗腫瘤。這極大地增強了對腫瘤的殺傷作用，因為不是所有的腫瘤細胞都表達CAR-T細胞所靶向的抗原。
“疫苗+CAR-T”組合療法
近些年來，美國FDA批準了數(shù)款CAR-T細胞治療血液類癌癥。在這些療法中，來自患者自身的T細胞被改造為表達能夠識別癌細胞上發(fā)現(xiàn)的特定抗原的受體。然而，這些療法僅對部分血液類癌癥有效，而對實體瘤療效甚微。
為了嘗試將CAR-T療法應用于膠質(zhì)母細胞瘤（一種十分致命的腦腫瘤），科學家們設計了靶向EGFR突變版本的CAR-T細胞。然而，并不是所有的膠質(zhì)母細胞瘤細胞都表達這種抗原，當受到CAR-T細胞的攻擊時，一些膠質(zhì)母細胞瘤細胞的反應是停止靶抗原的產(chǎn)生。
早在2019年，Darrell Irvine 教授和馬樂園博士等就在 Science 期刊發(fā)表論文【2】，他們在給小鼠注射CAR-T細胞后不久后，又給小鼠注射了疫苗，這種疫苗攜帶CAR-T細胞靶向的相同抗原。出人意料的是，這一組合療法增強了CAR-T細胞對抗膠質(zhì)母細胞瘤的有效性。
不僅如此，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，這種“疫苗+CAR-T”組合療法不但有助于工程化的CAR-T細胞攻擊腫瘤，而且還有另一種意想不到的效果——它有助于產(chǎn)生針對其他腫瘤抗原的宿主T細胞。這種被稱為“抗原擴散”的現(xiàn)象是有效的，因為它產(chǎn)生了大量的T細胞，這些T細胞一起工作，克服實體腫瘤抗原異質(zhì)性，可以完全根除腫瘤并防止腫瘤再生。
疫苗增強使CAR-T細胞能夠在多種腫瘤模型中引起內(nèi)源性T細胞反應
增強免疫力
在這項新研究中，研究團隊想要探究額外的T細胞反應是如何被激活的。他們使用了2019年研究中相同類型的CAR-T細胞和相同的疫苗，這些細胞被設計成靶向突變的EGFR。研究中的小鼠被注射了兩劑疫苗，每劑間隔一周。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在這些免疫增強的小鼠中，CAR-T細胞發(fā)生了代謝變化——增加了γ干擾素（IFN-γ）的產(chǎn)生。IFN-γ是一種有助于刺激強烈免疫反應的細胞因子，這有助于T細胞克服腫瘤的免疫抑制環(huán)境，這種環(huán)境通常會抑制腫瘤附近的任何T細胞。
當CAR-T細胞殺死表達目標抗原的腫瘤細胞時，宿主T細胞，而不是工程化的CAR-T細胞，接觸到來自這些腫瘤細胞的其他抗原，進而刺激這些宿主T細胞靶向這些抗原并幫助摧毀腫瘤細胞。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，如果沒有宿主T細胞的反應，即使CAR-T細胞摧毀了大部分原始腫瘤細胞，腫瘤也會重新生長。這是因為CAR-T細胞治療的腫瘤細胞會通過突變而不在表達被工程T細胞靶向的腫瘤抗原，從而實現(xiàn)免疫逃逸。
緊接著，研究團隊在具有不同水平靶抗原的荷瘤小鼠身上測試了“疫苗+CAR-T”組合療法。他們發(fā)現(xiàn)，即使在只有50%的腫瘤細胞表達靶抗原的腫瘤中，通過CAR-T細胞和宿主T細胞的結(jié)合，可以根除其中大約25%的腫瘤類型。靶抗原水平較高的腫瘤成功率更高，當80%的腫瘤細胞表達CAR-T細胞靶向的抗原時，大約80%的小鼠的腫瘤被完全消除。
總的來說，這項發(fā)表在 Cell 的新論文表明，“疫苗+CAR-T”組合療法可以有效刺激內(nèi)源性免疫系統(tǒng)，以避免抗原陰性腫瘤的逃逸。更具體地來說，“疫苗+CAR-T”組合療法促進樹突狀細胞（DC）向腫瘤的募集，增加DC對腫瘤抗原的攝取，并引發(fā)內(nèi)源性抗腫瘤T細胞的啟動。
這一過程伴隨著CAR-T代謝向氧化磷酸化（OXPHOS）的轉(zhuǎn)變，并且嚴重依賴于CAR-T產(chǎn)生的IFN-γ。由疫苗增強的CAR-T誘導的抗原擴散即使在初始腫瘤為50%CAR抗原陰性時也能實現(xiàn)一定比例的完全緩解，并且通過CAR-T IFN-γ表達的基因擴增進一步增強了異質(zhì)腫瘤控制。這一組合療法有望成為治療實體瘤的有力手段！
研究模式圖
據(jù)悉，這項研究中使用的技術(shù)已被授權(quán)給一家名為Elicio Therapeutics的公司，該公司正在進一步開發(fā)這項技術(shù)，用于癌癥患者治療的測試。在這項研究中，研究人員專注于膠質(zhì)母細胞瘤和黑色素瘤，但他們表示，這一組合療法也有可能用于對抗其他類型的癌癥，成為一種廣譜癌癥治療方法。
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