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  抑制癌細(xì)胞的增殖和生長！上海交大發(fā)現(xiàn)胰腺癌治療新方法！
  
  2023-07-12 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月6日，來自上海交通大學(xué)的黃新余團(tuán)隊在《Cancer Medicine》上發(fā)表了名為“Umbelliprenin induces autophagy and apoptosis while inhibits cancer cell stemness in pancreatic cancer cells”的研究論文，研究通過體外的噻唑藍(lán)(MTT)法和AnnexinV/PI雙染色法以及體內(nèi)的異種移植小鼠來確定其抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)UMB可能是一種治療胰腺癌的新方法。
  
  研究背景
  
  近年來，藥用植物在治療癌癥等疾病方面引起了極大的關(guān)注?；妮铮ㄖ形拿褐衼喛鄥ⅲV泛分布于亞洲、歐洲和北美，作為民間藥物用于治療厭食癥、寄生蟲病、細(xì)菌感染和癌癥。此外，據(jù)報道，苦艾草提取物可以抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。據(jù)報道，苦艾草的甲醇提取物可以誘導(dǎo)人類結(jié)腸癌細(xì)胞的DNA損傷和凋亡。傘形花素通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯來抑制人類黑色素瘤細(xì)胞的增殖。此外，傘形花素可以抑制前列腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌和肺癌的細(xì)胞遷移和侵襲。
  
  自噬是一個緊密協(xié)調(diào)的自我消化過程，它將錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器封存到自噬體中，并與溶酶體融合以進(jìn)行降解。諸如Akt/mTOR、AMPK和ROS等上游調(diào)節(jié)器可以直接介導(dǎo)自噬體的形成。然而，臍橙素是否能在胰腺癌中引發(fā)自噬，其基本機(jī)制仍未明確確定。
  
  在目前的研究中，我們研究了臍橙素在胰腺癌中的抗癌作用，并研究了其涉及Akt/mTOR和Notch1信號通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、自噬和癌細(xì)胞干性的基本機(jī)制。
  
  研究過程
  
  香豆素及其衍生物在自然界中無處不在，并發(fā)揮著各種抗癌機(jī)制。香豆素衍生物，如類固醇硫酸酯酶抑制劑（irosustat），正在進(jìn)行治療癌癥的臨床試驗，表現(xiàn)出它們在開發(fā)新藥方面的潛力。傘形花素(Umbelliprenin UMB)是一種從中亞苦參（A. absinthium）中提取的倍半萜類香豆素。然而，它對胰腺癌的抗腫瘤作用還沒有報道。在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)UMB在體外和體內(nèi)對胰腺癌細(xì)胞和腫瘤的生長有劑量和時間依賴性的抑制。
  
  細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是典型的I型程序性細(xì)胞死亡，它由內(nèi)在和外在的途徑調(diào)節(jié)。在凋亡過程中，胱天蛋白酶（Caspases）被裂解和激活。促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2可以通過調(diào)節(jié)線粒體中細(xì)胞色素c的釋放來調(diào)節(jié)凋亡的線粒體途徑。28在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)UMB增加了caspase3和caspae8以及Bax的裂解；同時降低了Bcl-2的表達(dá)。一致的是，以前的研究表明，UMB可以誘導(dǎo)各種癌細(xì)胞的凋亡。
  
  自噬是一個進(jìn)化上保守的分解代謝過程，由各種細(xì)胞壓力誘導(dǎo)，它抑制細(xì)胞損傷，幫助腫瘤細(xì)胞生存。在這個過程中，LC3與磷脂酰乙醇胺（PE）共軛形成脂質(zhì)化形式的 LC3（LC3II），并與自噬體膜穩(wěn)定結(jié)合。因此，LC3II被廣泛用作自噬生物標(biāo)志物。另一個自噬生物標(biāo)志物是p62，它與LC3相互作用，并轉(zhuǎn)運(yùn)到自溶體中降解。由Vps34、Beclin1和Vps15組成的Vps34復(fù)合物在自噬體形成的啟動中起著關(guān)鍵作用。在這個復(fù)合物中，Bcelin1與Vps34相互作用，促進(jìn)其脂質(zhì)激酶的活性，從而促進(jìn)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的合成，增加自噬體的形成。我們的研究結(jié)果表明，UMB可以增加LC3II的積累，促進(jìn)p62在體外和體內(nèi)的降解。雖然UMB不能增加Vps34或Beclin1的表達(dá)，但它能明顯增加Vps34-Beclin1的相互作用。這些結(jié)果表明，UMB能誘導(dǎo)人原位胰腺腺癌細(xì)胞(BxPC3)細(xì)胞的自噬。
  
  香豆素誘導(dǎo)的自噬和細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系是復(fù)雜的。在本研究中，我們表明，用3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine 3-MA) 阻斷自噬后，UMB誘導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制和細(xì)胞凋亡得到增強(qiáng)。此外，自噬相關(guān) 7-KO（ATG7-KO） BxPC3細(xì)胞的caspase3裂解數(shù)量比Atg7-WT BxPC3細(xì)胞的裂解數(shù)量多得多。這些結(jié)果表明，UMB誘導(dǎo)的自噬在胰腺癌細(xì)胞中起著細(xì)胞保護(hù)的作用。
  
  胰腺CSCs參與了腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥。干細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)志物活性的增加負(fù)責(zé)癌癥干細(xì)胞的自我更新和分化，并與胰腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。在本研究中，我們觀察到UMB大大減少了乙醛脫氫酶（ALDH+）胰腺CSCs的亞群，并減少了形成干細(xì)胞球的數(shù)量和大小。
  
  Akt信號通路在細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和自噬中起著關(guān)鍵作用。許多抗腫瘤化學(xué)品被報道通過Akt信號通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬和凋亡。這些結(jié)果表明，UMB介導(dǎo)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬可能參與了Akt信號通路的抑制。
  
  我們還發(fā)現(xiàn)，UMB通過抑制Notch1信號通路而表現(xiàn)出減少胰腺CSCs的潛力。沉默Notch1可抑制細(xì)胞增殖，減少ALDH+細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和吉西他濱抗性，研究表明，UMB處理可顯著降低BxPC3細(xì)胞中Notch1受體胞內(nèi)結(jié)合域（NICD1）的表達(dá)，但不降低NICD2、NICD3或NICD4的表達(dá)。此外，加入UMB后，NICD1蛋白的表達(dá)在BxPC3乳腺球中被下調(diào)。這些結(jié)果表明，Notch1信號通路在UMB介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞干性中起著關(guān)鍵作用。
  
  綜上所述，我們的研究表明，UMB可顯著抑制胰腺腫瘤細(xì)胞在體外和體內(nèi)的生長。此外，它可以通過阻斷Akt信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞保護(hù)性自噬。UMB可以通過抑制Notch1信號通路來減少胰腺CSCs。這表明UMB聯(lián)合3-MA作為輔助治療胰腺癌的藥物有很大的應(yīng)用前景。
  
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