中國科學(xué)家發(fā)文：帕金森病早期診斷方法或?qū)⒏淖?/strong>
“如果能夠在后繼的臨床試驗中展示出相應(yīng)的敏感與特異性，將徹底改變這類疾病的臨床診療規(guī)范，也為未來新一代的治療藥物研發(fā)提供有力的工具。”
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深圳理工大學(xué)（籌）生命健康學(xué)院講席教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所葉克強(qiáng)團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)了一種新型PET示蹤劑（PET是一種醫(yī)學(xué)成像技術(shù)）“[18F]-F0502B”，或可用于帕金森病的臨床診斷。
葉克強(qiáng)向澎湃科技表示，其他帕金森病影像學(xué)診斷方法采取以突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Dopamine transporter，DAT）和多巴胺為靶點(diǎn)的PET探針，而此示蹤劑采用以α-突觸核蛋白（α-Syn）為靶點(diǎn)的PET探針，在技術(shù)路線上取得了較大突破?！澳壳?，研究團(tuán)隊正在對[18F]-F0502B展開臨床試驗，希望可以早日實現(xiàn)臨床應(yīng)用?！比~克強(qiáng)說道。相關(guān)論文已于7月7日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志。
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為手抖、僵硬、運(yùn)動遲緩等。葉克強(qiáng)介紹，目前臨床上對帕金森的診斷主要依靠臨床癥狀和體征，廣泛應(yīng)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是2015 年國際運(yùn)動障礙協(xié)會（Movement Disorders Society, MDS）制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)。此標(biāo)準(zhǔn)將帕金森病的診斷分為兩步，第一步是診斷“帕金森綜合征”，若患者存在運(yùn)動遲緩，并伴有靜止性震顫和強(qiáng)直兩者中至少一項，則被確診為“帕金森綜合征”。此后，再根據(jù)支持標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和警示征象的存在與否，判定是否可以診斷為帕金森或者其他類型的帕金森綜合征。
不過，葉克強(qiáng)表示，當(dāng)患者出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)時神經(jīng)損傷已經(jīng)非常嚴(yán)重，失去了早期診斷和干預(yù)的時機(jī)。此外，還有一些其它疾病與帕金森病具有類似的臨床表現(xiàn)，如路易體癡呆（LBD）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）等，往往難以鑒別。所以，迫切需要可靠的生物標(biāo)志物來協(xié)助診斷。
“而α-突觸核蛋白聚集是帕金森病的重要病理特征，它是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前及核周表達(dá)的可溶性蛋白質(zhì)，它是路易小體（一種在神經(jīng)細(xì)胞中觀察到的異常蛋白質(zhì)聚集物，它是多種神經(jīng)退行性疾病的病理特征之一）的主要成分，與帕金森病的發(fā)病和相關(guān)功能障礙密切相關(guān)。目前臨床上應(yīng)用的帕金森病治療藥物均無法逆轉(zhuǎn)，或延緩疾病的發(fā)展，終使患者喪失生活能力。其主要病理機(jī)制在于α-突觸核蛋白在腦內(nèi)的不斷積累和擴(kuò)散，因此干預(yù)α-突觸核蛋白的聚集及播散是治療帕金森病的重要研究方向。”葉克強(qiáng)表示。
然而，葉克強(qiáng)說道，由于α-突觸核蛋白聚集體的結(jié)構(gòu)及腦內(nèi)分布特性，針對其研發(fā)PET示蹤劑存在較大難度，迄今為止，全球尚未發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用的α-突觸核蛋白PET示蹤劑。目前應(yīng)用較為廣泛的帕金森影像學(xué)診斷方法是以突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（Dopamine transporter，DAT）和多巴胺為靶點(diǎn)的PET探針。但是，雖然PET在PD診斷方面的靈敏度非常高，也仍存在5.7%—17.4%的臨床診斷PD患者，在接受PET影像檢查時并未發(fā)現(xiàn)特異性改變，而且有些PD患者的臨床癥狀不典型，且影像學(xué)檢查結(jié)果陰性，但也不能排除患有PD的可能，因此，目前的PD影像學(xué)檢查還存在一定局限性。
為此，葉克強(qiáng)團(tuán)隊通過對α-突觸核蛋白結(jié)合配體的研究，發(fā)現(xiàn)了一些共同的分子結(jié)構(gòu)特征，據(jù)此篩選并合成了一系列分子衍生物，并進(jìn)行了體外α-Syn、Aβ和Tau纖維結(jié)合實驗。團(tuán)隊通過有機(jī)合成進(jìn)一步優(yōu)化了頂層結(jié)構(gòu)骨架，隨后，對含有路易小體、富含Aβ，以及以過度磷酸化Tau蛋白為主要成分的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的小鼠腦切片進(jìn)行免疫熒光和組化分析。得到了一種新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。
在進(jìn)一步的驗證實驗中，葉克強(qiáng)團(tuán)隊鑒定了這種新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）?！坝杏玫纳窠?jīng)影像放射性示蹤劑應(yīng)具有以下化學(xué)和藥理特性：高血腦屏障通透性、能快速從正常腦組織和血液中清除、對靶點(diǎn)的高親和性和高結(jié)合選擇性。我們在小鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)研究表明，F(xiàn)0502B具有良好的腦通透性，可迅速從正常腦組織中清除?！闭撐牡谝蛔髡唔椊菡f道。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步通過冷凍電鏡確定了α-Syn原纖維結(jié)合F0502B復(fù)合物的原子結(jié)構(gòu)，觀察發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用氟-18放射同位素標(biāo)記的小分子化合物以高親和力和高選擇性結(jié)合了α-Syn原纖維。
“由此，我們可以得出[18F]-F0502B是一種很有前景的在突觸核蛋白病中顯像聚集α-Syn的先導(dǎo)化合物?！表椊荼硎尽?/span>
葉克強(qiáng)表示，放射性配體的開發(fā)為α-Syn的顯像、突觸核蛋白?。ㄒ唤M神經(jīng)系統(tǒng)疾病，帕金森病是常見的突觸核蛋白病之一）的診斷提供了一種有前景的先導(dǎo)化合物[18F]-F0502B，可以在腦顯像中提供病理生理學(xué)和分子水平相關(guān)信息，能夠在不同的突觸核蛋白病成像檢測中有所應(yīng)用，為帕金森病的診療決策提供有力的科學(xué)工具。
“葉克強(qiáng)團(tuán)隊的研究表明，如果能夠在后繼的臨床試驗中展示出相應(yīng)的敏感與特異性，將徹底改變這類疾病的臨床診療規(guī)范，也為未來新一代的治療藥物研發(fā)提供有力的工具?！闭憬髮W(xué)附屬第一醫(yī)院教授、原美國西雅圖華盛頓大學(xué)終身教授章京評價道。
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