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  廈門(mén)大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)乳腺癌發(fā)展和耐藥性的雙重機(jī)制
  
  2023-07-17 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，廈門(mén)大學(xué)劉文教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》上發(fā)表題為“Estrogen-Induced LncRNA, LINC02568, Promotes Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Development and Drug Resistance Through Both In Trans and In Cis Mechanisms”的研究論文，研究結(jié)果揭示了LINC12在調(diào)節(jié)ER陽(yáng)性乳腺癌ERα信號(hào)傳導(dǎo)和pH穩(wěn)態(tài)方面的雙重機(jī)制，并表明靶向LINC104可能是臨床上潛在的治療途徑。
  
  研究背景
  
  乳腺癌的發(fā)病率和死亡率在全世界所有癌癥類(lèi)型中均居前列，對(duì)婦女的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。乳腺癌分為四種不同的臨床相關(guān)分子亞型：管腔 A、管腔 B、HER2 富集和基底樣。ER陽(yáng)性（ER）乳腺癌（包括管腔A和B）占所有類(lèi)型乳腺癌的70%以上。雖然一小部分乳腺癌是由癌基因或腫瘤抑制基因的可遺傳突變引起的，但很大一部分乳腺癌是由于表觀遺傳機(jī)制改變而導(dǎo)致的癌細(xì)胞基因組重編程引起的。因此，通過(guò)剖析其中涉及的表觀遺傳機(jī)制來(lái)了解ER乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，從而找到關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子具有重要意義。
  
  雌激素/ERα介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的異常激活是ER乳腺癌的主要驅(qū)動(dòng)因素之一。通過(guò)激活巨大基因的轉(zhuǎn)錄，ERα參與ER乳腺腫瘤細(xì)胞中各種功能的調(diào)節(jié)。內(nèi)分泌治療是急診室乳腺患者的一線治療。然而，對(duì)內(nèi)分泌治療的原發(fā)性和獲得性耐藥仍然是臨床上的一大挑戰(zhàn)。除了靶向ERα本身外，抑制雌激素信號(hào)通路中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子也是一種有前途的ER乳腺癌治療策略。先前的研究表明，大量的lncRNA可以被雌激素誘導(dǎo)。然而，這些lncRNA的表征，功能和機(jī)制尚未完全闡明。
  
  研究進(jìn)展
  
  在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)了雌激素誘導(dǎo)的lncRNA LINC02568，它在ER乳腺癌中具有臨床相關(guān)性，并且對(duì)ER乳腺癌細(xì)胞的惡性表型和他莫昔芬耐藥性具有功能重要性。我們的結(jié)果揭示了LINC02568和ERα之間的正反饋回路，該環(huán)路放大了ER乳腺癌中的雌激素信號(hào)傳導(dǎo)，其中雌激素/ ERα激活LINC02568的表達(dá)，而LINC02568反過(guò)來(lái)通過(guò)ceRNA機(jī)制調(diào)節(jié)ERα的表達(dá)，以促進(jìn)雌激素/ ERα介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄程序。
  
  LINC02568在反式和順式中通過(guò)雙重機(jī)制促進(jìn)ER乳腺癌發(fā)展和耐藥性的擬議模型。雌激素/ERα誘導(dǎo)的LINC02568作為ceRNA對(duì)miR-1233-5p進(jìn)行海綿，調(diào)節(jié)細(xì)胞胞質(zhì)中ESR1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ERα靶基因程序的激活。LINC02568還調(diào)節(jié)順式中相鄰的編碼基因CA12以調(diào)節(jié)細(xì)胞pH值。LINC02568調(diào)節(jié)的ERα靶基因激活和細(xì)胞pH值都有助于ER乳腺癌的發(fā)展和耐藥性。
  
  細(xì)胞內(nèi)（pHi）和細(xì)胞外pH值（pHe）之間的變化是腫瘤的標(biāo)志。在大多數(shù)正常細(xì)胞中，pHe維持在微堿性狀態(tài)（≥7.3），而pHi約為7.2。然而，由于乳酸產(chǎn)生和排泄的增加，pHe降低到6.5-7.1，而pHi在腫瘤細(xì)胞中變成微堿性（≥7.2），有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。一些關(guān)鍵蛋白的表達(dá)改變被證明是腫瘤細(xì)胞pH變化的原因，包括Na / H交換劑1（NHE1），空泡H ATP酶（V-ATPases）和CAs。我們?cè)谶@里證明CA12是CA蛋白家族的成員，對(duì)于維持pH穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)ER乳腺癌細(xì)胞的惡性表型至關(guān)重要。
  
  據(jù)報(bào)道，lncRNA可以在順式中發(fā)揮作用，以調(diào)節(jié)其相鄰編碼基因的表達(dá)。LINC02568似乎通過(guò)其LINC02568的順式調(diào)節(jié)作用在pH穩(wěn)態(tài)維持中起重要作用。在乳腺腫瘤細(xì)胞中，LINC02568的高表達(dá)維持了CA12的高轉(zhuǎn)錄活性，從而維持了pH穩(wěn)態(tài)。順式作用lncRNA激活靶編碼基因的機(jī)制可以由lncRNA轉(zhuǎn)錄本本身，lncRNA的轉(zhuǎn)錄，甚至是lncRNAs位點(diǎn)中的DNA元件產(chǎn)生。lncRNA普遍的特征是采用R環(huán)（三鏈核酸結(jié)構(gòu)，RNA與雙鏈DNA雜交）的形式與DNA和蛋白質(zhì)影響染色質(zhì)的可及性，從而介導(dǎo)鄰近的基因激活或沉默。這種調(diào)節(jié)機(jī)制的存在允許細(xì)胞核中低水平的lncRNA拷貝影響相鄰基因的普遍表達(dá)，因?yàn)槊總€(gè)細(xì)胞僅存在兩個(gè)DNA拷貝。鑒于LINC02568的敲低顯著減弱了CA12的轉(zhuǎn)錄，以及細(xì)胞核中LINC02568的低水平，LINC02568是否通過(guò)形成R環(huán)來(lái)調(diào)節(jié)CA12值得進(jìn)一步研究。值得注意的是，CA12也是ERα的靶基因之一。因此，LINC02568可能通過(guò)反式和順式的雙重機(jī)制調(diào)節(jié)CA12的表達(dá)。
  
  研究前景
  
  LINC02568在調(diào)節(jié)雌激素/ERα介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄活化和pH穩(wěn)態(tài)方面的功能重要性，以及ER乳腺癌的惡性行為，表明其作為治療靶點(diǎn)具有巨大潛力。ASO藥物被認(rèn)為是一種非常有前途的RNA靶向干預(yù)，因?yàn)樗鼈冊(cè)隗w內(nèi)顯示出高效率和長(zhǎng)期作用。特異性靶向LINC02568的ASO顯著抑制ER乳腺腫瘤生長(zhǎng)，與內(nèi)分泌治療藥物如他莫昔芬和ICI的聯(lián)合治療表現(xiàn)出協(xié)同作用。更重要的是，由于ERα靶基因和CA12參與內(nèi)分泌治療耐藥，靶向LINC02568和他莫昔芬的ASO聯(lián)合使用可以恢復(fù)他莫昔芬耐藥細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性。因此，LINC02568可作為ER乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)，靶向LINC02568的ASO可能為原發(fā)性和獲得性?xún)?nèi)分泌治療耐藥的ER乳腺癌患者提供有希望的治療選擇。
  
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