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  腦癌治療新靶點(diǎn)，可廣泛用于治療其他癌癥
  
  2023-07-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  染色質(zhì)重塑子SMARCA4/BRG1是一個(gè)關(guān)鍵的表觀遺傳調(diào)控因子，在協(xié)調(diào)腦腫瘤發(fā)展的分子程序中發(fā)揮多種作用。BRG1在腦癌中的功能在很大程度上是特定于腫瘤類型的，并且在腫瘤亞型之間存在進(jìn)一步的差異，這突出了其復(fù)雜性。
  
  SMARCA4表達(dá)的改變與髓母細(xì)胞瘤、低級(jí)別膠質(zhì)瘤(如少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、高級(jí)別膠質(zhì)瘤(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)和非典型/畸胎樣橫紋肌樣腫瘤有關(guān)。腦癌中的SMARCA4突變主要發(fā)生在關(guān)鍵的催化atp酶結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與腫瘤抑制活性相關(guān)。然而，相反地，SMARCA4在沒有突變的情況下通過在其他腦腫瘤中的過表達(dá)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。這篇綜述探討了SMARCA4與各種腦癌類型之間的多方面相互作用，重點(diǎn)介紹了它在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用，它調(diào)節(jié)的途徑，以及在理解突變的功能相關(guān)性方面取得的進(jìn)展。我們討論了靶向SMARCA4的進(jìn)展，以及將這些進(jìn)展轉(zhuǎn)化為輔助治療的潛力，從而增強(qiáng)當(dāng)前腦癌治療方法。
  
  研究背景
  
  SMARCA4在癌癥中的表觀遺傳調(diào)控作用
  
  表觀遺傳調(diào)控是影響細(xì)胞正常功能的重要基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。表觀遺傳學(xué)是指在不改變DNA序列的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)的可遺傳變化。癌癥是一種由信號(hào)通路異?；顒?dòng)驅(qū)動(dòng)的疾病，因此表觀遺傳調(diào)控在控制惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中發(fā)生的功能變化中起著重要作用。癌癥中存在一定程度的隱性變異，不能僅用遺傳改變來解釋，而表觀遺傳改變可能是原因之一。使癌細(xì)胞具有生長優(yōu)勢(shì)的驅(qū)動(dòng)突變通常位于表觀遺傳調(diào)節(jié)基因中。這與腦癌尤其相關(guān)，因?yàn)樵S多腦癌主要發(fā)生在兒科患者中，因此缺乏作為衰老自然結(jié)果積累的相當(dāng)數(shù)量的乘客突變。
  
  atp依賴性染色質(zhì)重塑是一種重要的表觀遺傳機(jī)制，通過控制染色質(zhì)的動(dòng)態(tài)和高度組織化狀態(tài)來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。染色質(zhì)重塑蛋白的表達(dá)改變是一種常見的泛癌癥主題。開關(guān)缺陷/蔗糖不可發(fā)酵(SWI/SNF)復(fù)合體是一種特征明確的染色質(zhì)重塑復(fù)合體，在大約20%的人類腫瘤中發(fā)生突變，這與我們熟悉的腫瘤抑制基因TP53的突變模式相當(dāng)。哺乳動(dòng)物SWI/SNF復(fù)合物有三類，它們?cè)趤喕M成、基因組定位和非冗余功能方面存在差異。這些是典型的BRG1/ brm相關(guān)因子(BAF)，多溴化相關(guān)因子(PBAF)，以及近定義的非典型(ncBAF)，由于獨(dú)特的GLTSCR1亞基，也稱為GBAF。所有SWI/SNF復(fù)合物都聚集在包含由BAF155/BAF170(基因名稱SMARCC1/2)和一個(gè)BAF60A/B/C亞基(SMARCD1/2/3)組成的二聚體的初始核心周圍，然后結(jié)合復(fù)合物特異性亞基。atp酶亞基BRG1 (SMARCA4)或BRM (SMARCA2)結(jié)合到核心BAF模塊并招募輔助亞基以完成SWI/SNF復(fù)合物的形成。在人類癌癥中，SWI/SNF復(fù)合體常發(fā)生突變的亞基之一是SMARCA4，它編碼BRG1蛋白。BRG1利用ATP水解產(chǎn)生的能量對(duì)核小體進(jìn)行物理重排，改變?nèi)旧|(zhì)的可及性，使BRG1成為協(xié)調(diào)癌癥基因表達(dá)程序的核心組成部分。
  
  SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合體調(diào)節(jié)基因表達(dá)
  
  除了轉(zhuǎn)錄外，BRG1還在DNA過程中發(fā)揮作用，這進(jìn)一步促進(jìn)了其在癌癥中的重要性。研究表明，BRG1通過核小體重定位和修復(fù)因子的募集促進(jìn)雙鏈斷裂處的DNA修復(fù)，而BRG1缺失則會(huì)誘導(dǎo)復(fù)制應(yīng)激，這是基因組不穩(wěn)定的主要原因。BRG1與癌癥之間的關(guān)聯(lián)以及觀察到的遺傳改變類型高度依賴于癌癥類型。多項(xiàng)泛癌癥研究已經(jīng)從人類腫瘤測(cè)序數(shù)據(jù)中記錄了SMARCA4基因的改變，并觀察到各種各樣的畸變。BRG1通常被描述為在肺癌、卵巢癌、皮膚癌和淋巴瘤等癌癥中具有腫瘤抑制作用。相反，BRG1參與協(xié)調(diào)和維持促進(jìn)白血病、乳腺癌和前列腺癌等其他類型癌癥發(fā)生的關(guān)鍵信號(hào)通路。在腦癌中，BRG1同時(shí)具有抑瘤和致癌功能。雖然有充分的文獻(xiàn)證明SMARCA4在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，但對(duì)特定SMARCA4突變對(duì)細(xì)胞生理學(xué)的功能后果知之甚少，并且在臨床環(huán)境中缺乏有用的應(yīng)用。
  
  這篇綜述討論了目前對(duì)BRG1在腦癌中所起作用的理解以及腦癌類型之間存在的差異。我們概述了SMARCA4臨床突變的現(xiàn)有知識(shí)，突變的功能后果，以及針對(duì)SMARCA4作為潛在治療策略的新進(jìn)展。
  
  SMARCA4在腦癌中的作用
  
  中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因，其中絕大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)生在腦部。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是嬰幼兒常見的實(shí)體瘤。與其他類型的癌癥相比，腦癌相關(guān)癌癥死亡的死亡率和壽命損失要大得多，因?yàn)橹委熯x擇有限，而且嚴(yán)重的副作用可能會(huì)損害生活質(zhì)量。SMARCA4是多種類型腦癌(包括髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤和非典型畸胎瘤/橫紋肌樣腫瘤)中反復(fù)突變的基因。SMARCA4在腫瘤發(fā)生中的作用是高度可變的，很大程度上取決于腦腫瘤的類型，而SMARCA4在腦腫瘤中的突變情況是多種多樣的。腫瘤類型也存在異質(zhì)性，在亞組水平上報(bào)道了不同的作用。
  
  研究結(jié)果
  
  總的來說，SMARCA4/BRG1功能及其調(diào)控的遺傳途徑對(duì)腦癌的潛在分子機(jī)制至關(guān)重要。BRG1在ATRT和WNT以及3mb組中發(fā)揮腫瘤抑制作用，功能缺失突變驅(qū)動(dòng)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。相比之下，在SHH-MB和GBM中觀察到BRG1活性促進(jìn)癌癥表型。SMARCA4突變?cè)诤艽蟪潭壬先Q于腫瘤和突變類型，具有不同的影響。ATPase結(jié)構(gòu)域的雜合錯(cuò)義SMARCA4突變?cè)赪NT和3mb組中常見，而在SHH和4mb組中很少發(fā)生突變。同樣位于atp酶結(jié)構(gòu)域的無義SMARCA4純合突變?cè)诒Ａ鬝MARCB1表達(dá)的ATRT腫瘤中常被觀察到。BRG1過表達(dá)在GBM中很常見，然而SMARCA4突變很少見，因此表達(dá)的改變很可能是通過其他可能是表觀遺傳的機(jī)制引起的。由于BRG1在腦癌中的異質(zhì)性作用，很可能必須開發(fā)針對(duì)腫瘤類型子集中的特定突變的治療方法。這將需要進(jìn)一步了解brg1調(diào)控的腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的途徑。合成致死率和小分子抑制劑的開發(fā)等策略顯示出令人鼓舞的跡象，表明BRG1可以通過治療干預(yù)成功靶向，CRISPR/Cas9基因編輯正在成為一種新策略;所有這些都有可能作為輔助治療來改善目前腦癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。眾所周知，染色質(zhì)重塑是癌癥基因表達(dá)程序的主要調(diào)節(jié)因子，因此，BRG1參與腦癌的知識(shí)和開發(fā)的靶向策略可能廣泛適用于BRG1在腫瘤發(fā)生中具有明確作用的各種其他癌癥類型，如肺癌、卵巢癌和前列腺癌。
  
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